Причины срыва аутотолерантности
В норме иммунитет «игнорирует» собственные ткани. Этот механизм называется аутотолерантностью. Патология развивается, если ломается один из защитных барьеров:
- Нарушение элиминации. Аутоспецифичные клоны лимфоцитов не уничтожаются в процессе созревания.
- Сбой периферической анергии. Выжившие аутореактивные лимфоциты не подавляются на периферии.
- Дефицит Treg. Снижается супрессорная активность регуляторных Т-клеток.
- Рост концентрации антигенов. Те антигены, которых было мало для распознавания, начинают активно выделяться в кровь.
Иногда Т-лимфоциты случайно «проскальзывают» мимо отрицательной селекции. Это случается, если клетка физически не встретилась с аутоантигеном в центральном органе иммунитета или не получила летальный сигнал к апоптозу.
Механизмы запуска аутоиммунных реакций
Для того чтобы спящие аутореактивные клетки начали атаковать ткани, нужен пусковой механизм:
- Повреждение барьеров. Некоторые органы (глаза, мозг, семенники) изолированы от иммунитета гистогематическими барьерами. При травме антигены выходят наружу и распознаются иммунной системой как чужеродные.
- Экстраординарная экспрессия костимуляторов. На фоне воспаления (под действием IFNγ) обычные клетки начинают вести себя как антигенпрезентирующие. Они экспрессируют молекулы MHC-II и костимуляторы, напрямую активируя Т-киллеры.
- Модификация аутоантигена. Собственные белки могут менять структуру под действием лекарств (например, $\alpha$-метил-ДОФА связывается с эритроцитами). Иммунитет бьет по измененному белку, но «задевает» и нормальные.
- Антигенная мимикрия. Патогены имеют эпитопы, похожие на ткани человека. Например, антитела к Trypanosoma cruzi при болезни Чагаса разрушают собственный миокард.
Классификация по типам иммунного ответа
Заболевания делятся на органоспецифические (атакуется конкретный орган) и системные (атакуется весь организм).
| Тип ответа | Органоспецифические болезни | Системные болезни |
|---|---|---|
| Цитотоксический (CD8+) | Сахарный диабет 1 типа, язвенный колит | Нет |
| Клеточный (Th17/Th1) | Тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз | Ревматоидный артрит |
| Гуморальный (Th2, антитела) | Тяжелая миастения, базедова болезнь | СКВ, склеродермия |
| Смешанный / неясный | Микседема, симпатическая офтальмия | Синдром Шегрена, дерматомиозит |
Генетика и нарушение апоптоза
Тяжелые аутоиммунные синдромы часто обусловлены поломками в конкретных генах:
- Ген AIRE. В норме отвечает за показ тканевых антигенов в тимусе для «обучения» лимфоцитов. Мутация приводит к синдрому APECED — множественному поражению эндокринных желез.
- Гены апоптоза (Fas и FasL). Если рецептор FAS или его лиганд сломаны, аутореактивные клоны не погибают. У человека это вызывает аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (синдром Canale-Smith).
- Ген FOXP3. Отвечает за развитие Т-супрессоров (Treg). Его дефект лишает иммунитет главных «тормозов», вызывая фатальный Х-сцепленный синдром IPEX.
Роль воспаления и Th17-клеток
Современная иммунология отводит ключевую роль в развитии аутоиммунных патологий субпопуляции Th17-клеток (вместо устаревшей концепции Th1/Th2). Дифференцировка этих клеток запускается цитокинами TGFβ и IL-6.
Продуцируемые ими IL-17 и IL-22 выступают важнейшими факторами повреждения органов. Интересно, что при лимфопении в организме может начаться компенсаторное деление Т-лимфоцитов с образованием «суррогатных» клеток памяти. Они активируются гораздо легче обычных клеток и, если среди них есть аутореактивные клоны, способны быстро спровоцировать разрушение тканей.
Механизмы запуска аутоиммунных процессов можно запомнить как правило «Четырех П»: Повреждение барьеров, Перекрестная реактивность (мимикрия), Перестройка (модификация) антигена, Перебор костимуляции.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему аутоиммунные заболевания имеют хронический характер?
В отличие от инфекций, при которых патоген в итоге уничтожается, аутоантиген — это собственная ткань организма. Его невозможно полностью элиминировать, поэтому иммунная агрессия поддерживает сама себя.
В чем суть антигенной мимикрии?
Это структурное сходство микробов и клеток человека. Иммунная система вырабатывает антитела на инфекцию, но они из-за перекрестной реактивности по ошибке связываются с собственными тканями.
Как ген AIRE связан с отрицательной селекцией?
Этот ген обеспечивает экспрессию антигенов периферических тканей прямо в тимусе. Если ген мутирует, Т-лимфоциты не знакомятся с этими антигенами, не проходят жесткий отбор (отрицательную селекцию) и выходят в кровоток готовыми атаковать собственные органы.
Что ещё разобрать по теме
- Патогенез IPEX-синдрома и синдрома APECED.
- Особенности мутаций генов рецепторного апоптоза (Fas и FasL).
- Механизм формирования «суррогатных» клеток памяти при лимфопении.
- Экспериментальное моделирование процессов с помощью адъюванта Фрейнда.
- Механизмы поликлональной стимуляции лимфоцитов суперантигенами.
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Аутоиммунные процессы» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.