Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза
Центральную роль в развитии аутоиммунного воспаления при рассеянном склерозе играют Т-лимфоциты, в первую очередь CD4+ клетки (Th1-типа) и CD8+ Т-лимфоциты.
Патологический каскад начинается с того, что активированные аутореактивные Т-клетки преодолевают гематоэнцефалический барьер. Они мигрируют через стенки посткапиллярных венул и оказываются в периваскулярных пространствах центральной нервной системы. Здесь аутореактивные Th1-лимфоциты начинают активно секретировать провоспалительные цитокины — фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и интерферон гамма (IFNγ).
Эти медиаторы запускают следующую волну реакций:
- Активация клеток-мишеней: под действием цитокинов активируются эндотелиальные клетки сосудов и резидентные макрофаги, находящиеся в периваскулярном пространстве.
- Хемотаксис: комплекс активированных клеток (моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты) начинает вырабатывать хемокины. Это приводит к массированному привлечению дендритных клеток из системного кровотока прямо в очаг воспаления.
- Прямое повреждение: IFNγ, выделяемый Th1-лимфоцитами, стимулирует макрофаги и клетки микроглии. В ответ они начинают синтезировать специфические миелинотоксические субстанции.
Закономерным следствием этих процессов становится развитие выраженного локального воспаления, разрушение миелиновой оболочки (демиелинизация) и вторичное повреждение самих нервных волокон (аксонов).
Нейродегенеративная теория: альтернативный взгляд
Помимо классической аутоиммунной концепции, в иммунологии рассматривается нейродегенеративная теория развития рассеянного склероза. Она предлагает иной порядок событий, в котором аутоиммунный ответ вторичен.
Согласно этой теории, иммунная агрессия присоединяется лишь на поздних этапах заболевания. Первичным же фактором выступает дегенеративное повреждение структур ЦНС, предположительно вызванное персистирующей вирусной инфекцией. Вирусы длительно воздействуют на клетки (в первую очередь на олигодендроциты, отвечающие за синтез миелина), что приводит к изменению их антигенной структуры. Только после этого модифицированные антигены распознаются иммунной системой как чужеродные, и запускается аутоиммунный ответ.
Морфологическая картина: от бляшки к рубцу
Основным и наиболее характерным морфологическим признаком рассеянного склероза является образование в нервной ткани специфических очагов — бляшек.
На стадии активного воспаления формируются острые активные бляшки. Структурно они представляют собой периваскулярные муфты — плотные скопления клеток вокруг сосудов. Эти муфты образованы:
- Т-лимфоцитами, мигрировавшими из посткапиллярных венул;
- Активированными макрофагами;
- Клетками микроглии.
Развитие такой бляшки неизбежно сопровождается деструкцией миелина. Что касается исхода процесса, то в редких случаях воспалительные очаги могут бесследно исчезать. Однако гораздо чаще полноценной ремиелинизации не происходит. Вместо восстановления нормальной структуры нервной ткани на месте разрушенного миелина формируется плотный астроглиальный рубец, навсегда нарушающий проводимость нервного импульса.
Для сравнения: патогенез ревматоидного артрита
Чтобы лучше понимать механизмы аутоиммунных заболеваний, полезно сопоставить рассеянный склероз с ревматоидным артритом (РА) — хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов (выявляется у 1% населения, женщины болеют в 2–3 раза чаще).
В отличие от рассеянного склероза, где мишенью является миелин, при РА процесс локализуется в суставах. Индукторами могут выступать бактерии, вирусы или суперантигены. Ведущий морфологический признак РА — формирование паннуса (гиперплазированной синовиальной оболочки), интенсивный рост которого разрушает хрящ и кость. В синовиальной жидкости при этом скапливается масса нейтрофилов, иммунных комплексов и провоспалительных цитокинов.
Важнейшим маркером РА является ревматоидный фактор (РФ) — аутоантитела против собственных иммуноглобулинов класса G (anti-IgG). РФ обнаруживается у 70–80% пациентов. Он может быть представлен естественными антителами (изотип IgM) или индуцированными патогенными (изотипы IgA и IgG). Небольшие димеры IgG-РФ проникают в сустав, образуют иммунные комплексы, активируют систему комплемента и индуцируют синтез разрушительных цитокинов мононуклеарами.
Запомнить главных «виновников» демиелинизации поможет цепочка: Th1 → IFNγ → Микроглия → Миелинотоксины (Т-хелперы дают приказ через интерферон, микроглия исполняет, разрушая миелин).
Вопросы с занятий и экзамена
Какие клетки в первую очередь отвечают за повреждение миелина при рассеянном склерозе?
В патогенезе преимущественно участвуют CD4+ Т-лимфоциты (Th1-типа), а также CD8+ Т-клетки. Они запускают каскад реакций, приводящий к секреции макрофагами миелинотоксических субстанций.
Что такое острая активная бляшка?
Это периваскулярная муфта в нервной ткани, состоящая из мигрировавших Т-лимфоцитов, активированных макрофагов и микроглии. Её развитие сопровождается активным разрушением миелина.
Чем обычно заканчивается формирование бляшки?
Как правило, вместо ремиелинизации (восстановления оболочки) на месте разрушенного миелина формируется астроглиальный рубец.
В чем суть нейродегенеративной теории рассеянного склероза?
Она предполагает, что аутоиммунный ответ вторичен. Сначала из-за персистирующей вирусной инфекции изменяется антигенная структура олигодендроцитов, и лишь затем на эти изменения реагирует иммунная система.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы преодоления гематоэнцефалического барьера аутореактивными Т-клетками
- Спектр хемокинов, участвующих в привлечении дендритных клеток
- Природа миелинотоксических субстанций, вырабатываемых микроглией
- Роль олигодендроцитов в норме и при персистирующей вирусной инфекции
- Антитела к коллагену II типа и цитруллиновым белкам при ревматоидном артрите
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Рассеянный склероз» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.