Влияние лекарственных препаратов на аутоиммунитет
Некоторые фармакологические препараты способны выступать в роли триггеров, нарушающих толерантность иммунной системы и запускающих выработку аутоантител.
- Аутоиммунная гемолитическая анемия: в данном случае основной мишенью для иммунной атаки выступает антиген D, который является ключевым компонентом системы резус-фактора.
- Прокаинамид: применение этого антиаритмического средства сопряжено с риском развития системной аутоагрессии. В тяжелых случаях патология прогрессирует вплоть до формирования полноценного волчаночного синдрома.
- Изониазид: противотуберкулезный препарат, способный индуцировать синтез антиядерных антител. Клинически такое состояние часто манифестирует в виде полиартрита.
Генетическая предрасположенность и MHC-I
Развитие аутоиммунных реакций во многом определяется наследственностью. Убедительным доказательством этого служат результаты семейных и близнецовых исследований. Например, при сахарном диабете 1 типа (СД 1) показатель конкордантности (совпадения заболеваемости) среди однояйцевых близнецов достигает 35–50%. В то же время у разнояйцевых близнецов этот показатель значительно ниже и составляет всего 5–6%.
Особое значение имеет ассоциация заболеваний с молекулами MHC-I (в организме человека — HLA-I). Такая связь типична для аутоиммунных патологий, опосредованных цитотоксическими Т-клетками. Для этой группы характерны самые высокие показатели относительного риска:
- Анкилозирующий спондилоартрит: демонстрирует теснейшую связь с носительством аллеля HLA-B27. Относительный риск развития заболевания в этом случае достигает 87,4%.
- Острый передний увеит: также ассоциирован с аллелем HLA-B27, однако относительный риск здесь составляет 10%.
Ассоциация с MHC-II и молекулярные механизмы
Связь с молекулами MHC-II (HLA-II) встречается гораздо чаще, хотя показатели относительного риска обычно ниже, чем в случае с MHC-I.
- При таких заболеваниях, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный токсический зоб и тиреоидит Хашимото, уровень ассоциации с молекулами HLA варьирует от 3 до 6%.
- Для синдрома Гудпасчера характерна связь с аллелем HLA-DR2 на уровне 16%.
Во многих случаях (особенно при СД 1 типа) связь заболевания с аллелями HLA-DR первично опосредована их сцеплением с аллелями HLA-DQ.
Молекулярные особенности HLA-DQ при СД 1 типа
Критически важной для развития диабета является 57-я позиция в цепи молекулы DQβ1:
- У здоровых людей кавказоидной расы в этой позиции находится остаток аспарагиновой кислоты.
- У пациентов с инсулинзависимым СД (СД 1) эту позицию занимают остатки валина, серина или аланина.
- Экспериментальные данные подтверждают этот факт: у мышей линий, не склонных к аутоиммунитету, в 57-й позиции находится аспарагиновая кислота. У мышей линии NOD (Non-obese diabetic, отличающихся высоким уровнем спонтанного СД 1) располагается остаток серина.
Механизм ассоциации: Природа связи с MHC-II аналогична контролю любого иммунного ответа. Чем выше сродство пептидсвязывающей щели молекул HLA к иммуногенным пептидам конкретного аутоантигена, тем выше риск развития иммунного ответа на этот пептид и запуска аутоиммунного процесса.
Роль генов вне комплекса MHC
Развитие аутоиммунных заболеваний не исчерпывается только эффектами MHC-комплексом. На примере ревматоидного артрита хорошо видно влияние не-MHC генов. Хотя болезнь ассоциирована с аллелями HLA-DRB1 и HLA-DRB4, она также сцеплена со следующими генами:
- PTPN22: кодирует внутриклеточную тирозинфосфатазу 22.
- CIITA: детерминирует уровень экспрессии молекул MHC-II на клетках.
- PADI4: кодирует фермент пептидиларгининдеиминазу 4. Этот фермент осуществляет посттранскрипционную модификацию белков, заключающуюся в замене аргинина на цитруллин.
ПВ-ИА: Прокаинамид — Волчанка, Изониазид — Артрит (антиядерные антитела).
Вопросы с занятий и экзамена
Какой антиген выступает мишенью при лекарственной аутоиммунной гемолитической анемии?
Главной мишенью является антиген D, который представляет собой резус-фактор эритроцитов.
С каким аллелем HLA наиболее сильно ассоциирован анкилозирующий спондилоартрит?
Заболевание тесно связано с аллелем MHC-I класса — HLA-B27. Относительный риск при его наличии достигает 87,4%.
Какая аминокислота в 57-й позиции DQβ1 защищает от сахарного диабета 1 типа?
У здоровых людей (кавказоидной расы) в этой позиции находится остаток аспарагиновой кислоты. При СД 1 типа там обнаруживаются валин, серин или аланин.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы формирования пептидсвязывающей щели молекул HLA
- Патогенез образования антиядерных антител при приеме изониазида
- Роль фермента пептидиларгининдеиминазы 4 и процесса цитруллинирования белков при ревматоидном артрите
- Особенности иммунного статуса мышей линии NOD и патогенез спонтанного диабета
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Лекарственно-индуцированные аутоиммунные реакции» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.