Активация и перекрестная презентация
Первичная активация наивных CD8+ Т-клеток не может произойти при контакте с обычной инфицированной клеткой — для этого требуется профессиональная антигенпрезентирующая клетка (АПК), чаще всего дендритная. Если вирус не инфицирует саму АПК напрямую, срабатывает изящный механизм перекрестной презентации (cross-presentation).
Внеклеточные вирусные антигены захватываются путем эндоцитоза, но вместо классического лизосомального пути направляются в цитозоль и встраиваются в молекулы MHC-I (а не MHC-II). Для успешной индукции ответа Т-лимфоцит должен получить два обязательных сигнала:
- Специфическое распознавание: рецептор TCR и корецептор CD8 связываются с комплексом «пептид + MHC-I» на АПК.
- Костимуляция: взаимодействие молекулы CD28 на мембране Т-клетки с молекулами CD80/86 на поверхности АПК.
Пролиферация и помощь Т-хелперов
После успешной активации начинается интенсивная пролиферативная экспансия клонов, длящаяся 5–7 суток. Главный фактор роста для лимфоцитов на этом этапе — цитокин IL-2.
Если стимуляция при первичной презентации была сильной, CD8+ Т-клетки сами синтезируют достаточно IL-2 для покрытия своих потребностей (аутокринный путь). При слабом сигнале они остро нуждаются в помощи CD4+ Т-хелперов. Хелперы поставляют IL-2 паракринно, а также выделяют IFNγ, который дополнительно повышает плотность молекул MHC на дендритных клетках, усиливая передачу активационного сигнала. В качестве резервных ростовых факторов могут также выступать IL-7 и IL-15.
Дифференцировка и миграция к очагу
Параллельно с пролиферацией клетки дифференцируются в зрелые цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). В их цитоплазме формируются специализированные гранулы, содержащие белки для киллинга: перфорин, гранзимы и гранулизин.
На этом этапе радикально меняется набор поверхностных маркеров:
- Активационная молекула CD45 подвергается сплайсингу. Наивные клетки несут полноразмерную форму CD45RA, а эффекторы и клетки памяти постепенно утрачивают экзоны, переходя к укороченной форме CD45R0.
- Меняются рецепторы хоминга. Т-клетки теряют молекулы, удерживающие их в лимфоузлах (CD62L, CCR7), и приобретают интегрины (например, VLA-4, LFA-1) и хемокиновые рецепторы (CCR4, CCR6). Это позволяет им направленно мигрировать в нелимфоидные барьерные ткани и очаги воспаления.
Механизмы контактного цитолиза
Встретив мишень, ЦТЛ формирует цитолитический иммунный синапс. На этом этапе костимуляция уже не требуется — достаточно только связывания рецептора TCR с молекулой MHC-I инфицированной клетки. Убийство осуществляется путем индукции апоптоза двумя путями:
- Перфорин-гранзимовый механизм. После поляризации цитоскелета Т-клетка выделяет содержимое гранул в синаптическую микрополость. В присутствии ионов кальция перфорин образует поры в мембране мишени. Через эти каналы внутрь проникает протеаза гранзим В, которая расщепляет каспазу 3 и фактор Bid, запуская необратимый процесс гибели.
- Fas-зависимый апоптоз. Процесс контактного киллинга без экзоцитоза гранул. Fas-лиганд на мембране Т-клетки связывается с Fas-рецептором на мишени, передавая прямой внутриклеточный сигнал к активации каспазы 8.
В результате клетка-мишень погибает и аккуратно утилизируется фагоцитами. Это позволяет избежать развития острой воспалительной реакции и спасает от повреждения окружающие здоровые ткани.
Запомнить 4 последовательных этапа развития цитотоксического ответа поможет аббревиатура АПДЦ: Активация, Пролиферация, Дифференцировка, Цитолиз.
Вопросы с занятий и экзамена
Требуется ли костимуляция для убийства клетки-мишени зрелым Т-киллером?
Нет, костимуляция (через CD28 и CD80/86) нужна только на этапе первичной активации наивного Т-лимфоцита. Для реализации эффекторной функции достаточно специфического распознавания комплекса MHC-I с пептидом.
Что такое перекрестная презентация и зачем она нужна?
Это механизм, при котором внеклеточные антигены встраиваются в молекулы MHC-I, а не в MHC-II. Это необходимо, чтобы дендритная клетка, поглотившая вирус, но сама им не инфицированная, смогла активировать наивные CD8+ Т-клетки.
Почему иммунный цитолиз не вызывает воспаления?
Цитотоксические Т-лимфоциты убивают клетки-мишени исключительно путем индукции апоптоза. Апоптотические клетки быстро удаляются фагоцитами до их распада, поэтому повреждения здоровых тканей не происходит.
Что ещё разобрать по теме
- Особенности структуры антигенсвязывающей щели MHC-I (размер пептида 8–10 аминокислот)
- Сравнительная характеристика иммунного цитолиза (ЦТЛ) и естественного (NK-клетки)
- Альтернативный рецепторный путь индукции апоптоза через фактор некроза опухоли (TNFα)
- Молекулярное строение цитолитического синапса и роль молекул адгезии (LFA-1, CD2)
- Феномен рециклинга Т-киллеров (многократные акты цитолиза одной клеткой)
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.