Генетический контроль иммунного ответа
Генетический контроль определяет варьирование выраженности звеньев иммунного ответа. Ключевую роль здесь играют молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC, у человека — HLA).
- Механизм презентации: Уровень отвечаемости напрямую зависит от того, насколько хорошо конкретный антигенный пептид (Т-эпитоп) встраивается в антигенсвязывающую щель молекулы MHC-II на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Высокое сродство обеспечивает сильный ответ.
- Ген Ir-1: Исторически первый описанный ген иммунного ответа (идентичен генам H-2I у мышей). Установлено, что аллель, детерминирующий высокий уровень ответа, является доминантным. Мутации в экзоне, кодирующем вариабельную область молекулы, меняют фенотип с высокой отвечаемости на низкую.
- Процессинг антигенов: Помимо самих MHC, на силу ответа влияют гены комплекса, контролирующие подготовку пептидов: гены LMP (кодируют компоненты протеасом) и TAP (кодируют транспортные системы для доставки пептидов в эндоплазматический ретикулум).
Связь генотипа с болезнями
Специфичность встраивания пептидов в аллельные варианты молекул MHC обусловливает индивидуальную предрасположенность к патологиям.
- Устойчивость к инфекциям: Возникает при высокой аффинности пептидов возбудителя к молекулам HLA. Например, пептиды вируса гриппа имеют высокое сродство к аллелям HLA-B27 и HLA-A2, поэтому их обладатели обладают генетически детерминированной устойчивостью к вирусу.
- Аутоиммунные заболевания: Если собственные (аутоантигенные) пептиды слишком хорошо связываются с молекулами HLA, резко возрастает риск атаки на собственные ткани. Так, аллель HLA-B27 повышает относительный риск анкилозирующего спондилоартрита более чем в 200 раз. Аллели HLA-B8 и HLA-DR3 ассоциированы с диабетом 1 типа и тиреоидитом Хашимото.
- Аллергии (атопия): Развитие Th2-зависимого ответа контролируется генами, не сцепленными с MHC. Главный локус предрасположенности находится на 5-й хромосоме, где расположен кластер генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13).
Нейроэндокринная регуляция
Гормоны и медиаторы вегетативной нервной системы воздействуют на клетки иммунной системы через специфические рецепторы. Их делят на две оппозитные группы:
- Ингибирующие (угнетающие) факторы: Глюкокортикоиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), андрогены, эстрогены, катехоламины (норадреналин). Они снижают пролиферацию лимфоцитов, подавляют секрецию цитокинов и способствуют инволюции тимуса.
- Стимулирующие факторы: Гормон роста (соматотропный), инсулин, тироксин, пролактин. Они усиливают размножение и дифференцировку клеток, стимулируют синтез гормонов тимуса.
Особое место занимают глюкокортикоиды (кортизол). В физиологических дозах они регулируют дифференцировку, а в повышенных — запускают апоптоз лимфоцитов. Наиболее чувствительны к ним кортикальные тимоциты и В-центробласты. Кортизол уничтожает клоны в периоды селекции, когда у клеток снижена экспрессия антиапоптотических факторов Bcl-2.
Половые стероиды и гормоны тимуса
Половые гормоны вызывают возрастную инволюцию тимуса, стартующую с периода полового созревания.
- Андрогены оказывают сильное подавляющее действие на иммуноциты. Поэтому у женщин масса лимфоидных органов и иммунная активность в среднем выше.
- Эстрогены действуют слабее андрогенов, но они активно подавляют регуляторные Т-клетки (Treg), что является одной из причин повышенной склонности женщин к аутоиммунным заболеваниям.
Сам тимус выполняет важную эндокринную функцию. Его эпителиальные клетки вырабатывают тимулин, тимозины и тимопоэтины. Они критически важны для способности Т-лимфоцитов секретировать IL-2 и пролиферировать. Секреция гормонов тимуса угнетается глюкокортикоидами и половыми стероидами, но стимулируется пролактином и гормоном роста.
Чтобы быстро вспомнить группы гормонов: «Стресс и пол (кортизол, АКТГ, андрогены) — тормозят иммунитет, а рост и обмен веществ (СТГ, тироксин, инсулин) — стимулируют».
Вопросы с занятий и экзамена
Что доказывают эксперименты на мышах линии Biozzi?
Эти мыши, выведенные по признаку высокого или низкого синтеза антител, показали, что сильный гуморальный ответ (Th2-тип) часто сочетается с низкой способностью макрофагов уничтожать внутриклеточные инфекции (Th1-тип). Это доказывает генетически закрепленный оппозитный характер разных ветвей иммунитета.
Как молекулы MHC связаны с развитием аутоиммунных заболеваний?
Если структура антигенсвязывающей щели определенного аллеля (например, HLA-B27) идеально подходит для связывания собственных пептидов организма, иммунная система начинает распознавать их и атаковать ткани, что многократно повышает относительный риск развития болезни.
Что ещё разобрать по теме
- Генетика аллергического ответа и роль 5-й и 6-й хромосом
- Механизмы селекции лимфоцитов и экспрессия факторов Bcl-2
- Влияние нейропептидов на аллергические реакции (VIP и субстанция Р)
- Молекулярные механизмы работы генов LMP и TAP при процессинге антигенов
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Контроль и регуляция иммунного ответа» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.