Основные этапы развития ответа
Процесс клеточного иммунного ответа реализуется в барьерных тканях и вторичных лимфоидных органах в 4 этапа:
- Презентация антигена. Дендритная клетка (ДК) поглощает патоген, мигрирует в региональный лимфоузел и презентирует антиген CD4+ Т-лимфоцитам, вызывая их первичную активацию.
- Развитие Th1-клеток. Под действием IL-12 от дендритных клеток и IFNγ (изначально секретируемого NK- и NKT-клетками) активированные CD4+ клетки дифференцируются в эффекторные Th1-лимфоциты. Одновременно блокируется их превращение в Th2-клетки.
- Активация макрофагов. Специфические Th1-лимфоциты выходят в кровоток и мигрируют в очаг воспаления, где взаимодействуют с макрофагами при помощи цитокина IFNγ.
- Эффекторная фаза. Макрофаги активируют фагоцитоз, расщепляют внутриклеточных возбудителей и выделяют собственные цитокины.
Смена фенотипа и миграция Th1-клеток
Для того чтобы попасть в очаг инфицирования, Th1-лимфоцит должен изменить набор мембранных рецепторов. Он приобретает свойства эффекторной клетки:
- Утрачивает молекулы CD62L и CCR7, которые ранее обеспечивали его возвращение во вторичные лимфоидные органы (аналогичный процесс характерен для цитотоксических Т-лимфоцитов).
- Приобретает мембранные интегрины LFA-1 и VLA-4, а также специфические хемокиновые рецепторы (CXCR3, CCR5, CCR2), чувствительные к сигналам из очага воспаления.
Механизмы стимуляции макрофага
Встретив макрофаг, несущий молекулы MHC-II с пептидным антигеном, Th1-клетка формирует с ним иммунный синапс. В этот момент Т-клетка получает повторный сигнал через TCR/CD4 и CD28. Стимуляция макрофага реализуется двумя параллельными путями:
- Контактный механизм: осуществляется через молекулу CD40 на макрофаге и её лиганд CD154, который экспрессируется на Th1-клетке только в результате формирования синапса. Сигнал передается внутрь через адаптерные белки TRAF-1, 2, 6, активируя фактор NF-κB и Rac-зависимый MAP-каскад, что ведет к образованию транскрипционного фактора c-Jun.
- Цитокиновый механизм: Th1 направленно (строго в синапс) секретирует IFNγ. Связывание цитокина с рецептором вовлекает киназы Jak1 и Jak2, активируя транскрипционный фактор STAT1.
Эффекты активации и единая система IL-12 / IFNγ
В результате активации в макрофаге повышается экспрессия молекул MHC-I и MHC-II, собирается NADPH-оксидаза и активируется окислительный метаболизм. Наиболее специфичный маркер действия IFNγ — экспрессия гена индуцибельной NO-синтазы (iNOS), что ведет к выбросу оксида азота и супероксид-аниона.
IFNγ и IL-12 образуют единую регуляторную цепь:
- Связывание PAMP с рецепторами TLR на макрофагах (через адаптер MyD88 и фактор NF-κB) запускает выработку макрофагами IL-12.
- IL-12 заставляет Th1-клетки вырабатывать IFNγ.
- IFNγ воздействует на макрофаги, дополнительно усиливая синтез ими IL-12 (положительная обратная связь).
Образование гранулемы
Если клеточный ответ неэффективен и макрофаги не могут разрушить внутриклеточные бактерии, в тканях формируется гранулема — округлая структура, изолирующая возбудителя.
- Центр: инфицированные макрофаги, клеточный детрит и высвободившиеся патогены.
- Специфическая зона: трансформированные макрофаги — эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки (результат слияния).
- Периферия: скопление активированных неинфицированных макрофагов и Th1-лимфоцитов.
Клетки в гранулеме сохраняют подвижность для поддержания ее целостности. Однако этот защитный механизм неизбежно приводит к разрушению собственных тканей и нарушению функций органа.
Противоположность: Th2-клеточный ответ
В отличие от воспалительного Th1-ответа, Th2-лимфоциты направлены на борьбу с многоклеточными паразитами (гельминтами). Их главные мишени — эозинофилы и тучные клетки. Ключевой цитокин IL-5 привлекает эозинофилы, которые дегранулируют, выделяя токсичные для паразита белки: главный белок эозинофилов (MBP), пероксидазу (EPO) и катионный белок (ECP). Кроме того, антитела IgE связываются с высокоаффинными рецепторами FcεRI на макрофагах, придавая их действию противопаразитарную прицельность.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему при Th1-клеточном ответе повреждаются собственные ткани?
После прекращения физического контакта в синапсе макрофаг выделяет бактерицидные факторы (активные формы кислорода, NO, ферменты) не избирательно, а во внеклеточную среду, закисляя её и разрушая окружающие нормальные клетки.
В чем синергизм цитокинов при активации макрофагов?
Бактерицидные эффекты интерферона-гамма (IFNγ), особенно индукция NO-синтазы, многократно усиливаются воздействием фактора некроза опухоли (TNFα), который вырабатывается как Т-клетками, так и макрофагами.
К чему приводят дефекты рецепторов в системе IL-12/IFNγ?
Дефекты в любом звене этой функциональной системы ведут к тяжелым иммунодефицитам. Организм теряет способность активировать макрофаги, что клинически проявляется крайне высокой чувствительностью к микобактериям.
Какова роль гуморального иммунного ответа?
В отличие от клеточного ответа, гуморальный (с участием В-лимфоцитов и Th2-клеток) предназначен для блокады внеклеточных патогенов путем образования антител. В-клетки проходят 4 этапа: от антигенной стимуляции до превращения в плазматические клетки и клетки памяти.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы передачи сигнала через белки TRAF и активация NF-κB
- Роль Jak-STAT каскада при цитокиновой стимуляции макрофагов
- Биохимические пути образования пероксинитрита и свободных радикалов
- Детальное строение иммунного синапса
- Молекулярные этапы переключения изотипа В-клеточного рецептора
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Воспалительный клеточный иммунный ответ» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.