Генетический контроль иммунного ответа

Как MHC определяет иммунный ответ

Генетический контроль иммунного ответа базируется на способности молекул MHC связывать пептиды. От строения антигенсвязывающей полости молекулы MHC напрямую зависит, сможет ли она зафиксировать фрагмент белка.

• Если молекула MHC (кодируемая определенным генотипом) успешно связывает пептид, формируется высокоиммуногенный Т-клеточный антиген. Запускается иммунная реакция.
• Если структура полости не подходит для данного пептида, связывание не происходит. В этом случае антиген оказывается неиммуногенным для конкретного организма.

Таким образом, именно набор генов MHC у человека диктует, насколько эффективно его иммунная система будет распознавать различные патогены. Это правило касается и В-клеточного ответа: поскольку выработка антител часто требует участия Т-хелперов, гуморальный иммунитет косвенно зависит от способности эпитопов встраиваться в молекулы MHC-II.

Иммунодоминантность и условия иммуногенности

В молекуле антигена есть участки, вызывающие более сильную иммунную реакцию, — это явление называется иммунодоминантностью. Главным фактором здесь выступает сродство конкретных участков белка, нарезанных внутриклеточными ферментами (катепсинами), к полостям молекул MHC данного организма.

Чтобы белок стал полноценным Т-клеточным антигеном, он должен отвечать двум критериям:

1. Разрушаемость внутриклеточными протеазами. Белок должен легко расщепляться на короткие пептиды.
2. Способность встраиваться в MHC. Вырезанный пептид должен подходить к антигенсвязывающей полости (это и есть ключевой этап генетического контроля).

Специфичность Т-клеток и иммунный синапс

Взаимодействие Т-клеточного рецептора (TCR) с комплексом «MHC–пептид» отличается низкой базовой аффинностью (от $10^{-5}$ до $10^{-6}$ М). Даже при участии корецепторов, которые усиливают сродство в сотни раз (до $10^{-7} - 10^{-8}$ М), этой силы связи недостаточно для полноценной активации лимфоцита.

Для решения этой проблемы формируется иммунный синапс — сложная супрамолекулярная зона контакта между антигенпрезентирующей клеткой (АПК) и Т-лимфоцитом. Именно в синапсе происходит накопление сигналов, необходимых для запуска ответа.

Разные типы Т-клеток специализируются на разных задачах благодаря своим корецепторам:

• CD4+ Т-клетки (Т-хелперы): распознают пептиды на MHC-II, реагируют на внеклеточные угрозы (бактерии в межклеточном пространстве или эндосомах).
• CD8+ Т-клетки (Т-киллеры): взаимодействуют с MHC-I, вычисляют внутриклеточные белки (например, вирусные) и уничтожают зараженные клетки.

Перекрестная реактивность и распознавание чужого

Из-за относительно низкой аффинности TCR, Т-клеточные эпитопы обладают выраженной перекрестной реактивностью (особенно с участием CD4). Этот механизм закладывается еще в тимусе, где отбираются лимфоциты с умеренным сродством к собственным комплексам MHC. В зрелом возрасте именно перекрестная реактивность позволяет Т-клеткам распознавать собственные молекулы MHC, когда те презентируют чужеродные пептиды.

Особый случай — распознавание аллогенных молекул MHC (при трансплантации). Оно идет двумя путями:

• Непрямое: Т-клетки видят обломки донорских MHC, выставленные на собственных молекулах MHC хозяина.
• Прямое: TCR напрямую взаимодействует с чужой молекулой MHC, воспринимая ее как «измененное свое», вне зависимости от того, какой пептид в ней находится.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Особенности строения молекул MHC-I и MHC-II
• Процессинг антигенов и роль внутриклеточных протеаз
• Строение и функции Т-клеточного рецептора (TCR)
• Молекулярная структура иммунного синапса
• Суперантигены: механизм активации Т-клеток без процессинга

Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.