Главный комплекс гистосовместимости

Генетика и классификация генов MHC

Генетическое пространство MHC занимает около 4 млн пар нуклеотидов и содержит более 200 генов. У человека этот комплекс называется HLA (Human leukocyte antigens), а у мышей, на которых он был открыт — Н-2. Выделяют три основных класса генов комплекса:

• MHC I класса: включают высокополиморфные классические гены (HLA-A, B, C), которые участвуют в презентации антигена, и неклассические гены с ограниченным полиморфизмом (HLA-E, F, G, H).
• MHC II класса: объединяют локусы DP, DQ и DR, продукты которых презентируют антигены преимущественно для клеточного иммунитета. Сюда же относят неклассические гены, обеспечивающие внутриклеточный процессинг (TAP, LMP, HLA-DM).
• MHC III класса: кодируют компоненты системы комплемента (C4, C2), факторы некроза опухоли (TNF) и белки теплового шока. Они не кодируют молекулы гистосовместимости и не участвуют в презентации антигенов.

Строение молекул MHC I и II классов

Продукты генов I и II классов — это полиморфные мембранные белки. Их домены, прилегающие к мембране, относятся к суперсемейству иммуноглобулинов, а дистальные домены образуют особую антигенсвязывающую полость (желобок).

1. Молекула MHC I класса: состоит из тяжелой $\alpha$-цепи (45 кДа), которая пронизывает мембрану и имеет три внеклеточных домена ($\alpha_1, \alpha_2, \alpha_3$). К ней нековалентно присоединена легкая цепь — $\beta_2$-микроглобулин (12 кДа). Легкая цепь не имеет трансмембранного участка и кодируется вне комплекса MHC (на 15-й хромосоме).
2. Молекула MHC II класса: симметричная структура, состоящая из $\alpha$-цепи (33–35 кДа) и $\beta$-цепи (29 кДа). Обе цепи пронизывают мембрану и имеют по два внеклеточных домена. Полиморфизм молекул MHC-II обусловлен преимущественно вариабельностью $\beta$-цепи.

Особенности антигенсвязывающей полости

Пептидсвязывающая щель находится на вершине молекулы. Ее дно выстлано $\beta$-слоистой структурой, а стенки сформированы $\alpha$-спиралями. Именно здесь связывается фрагмент антигена, формируя лиганд, который распознает Т-клеточный рецептор (TCR).

• В MHC I полость закрыта с обоих концов. Она полностью образована доменами $\alpha_1$ и $\alpha_2$ одной тяжелой цепи. Вместимость жестко ограничена: сюда помещаются пептиды длиной 8–10 аминокислотных остатков.
• В MHC II полость открыта по бокам. Она формируется двумя разными цепями (доменами $\alpha_1$ и $\beta_1$). Благодаря открытым концам, размер связываемых пептидов варьирует от 12 до 25 аминокислотных остатков (концы длинного пептида могут выступать за пределы щели).

Тканевое распределение и молекулы CD1

Экспрессия молекул на клетках строго регулируется:

• MHC-I присутствуют практически на всех ядросодержащих клетках (около 7000 молекул на клетку). Они отсутствуют на эритроцитах и клетках ворсинчатого трофобласта.
• MHC-II имеют ограниченное распределение. В норме они экспрессируются только на антигенпрезентирующих клетках (АПК): дендритных клетках, В-лимфоцитах и активированных макрофагах. Классическим индуктором их появления выступает интерферон-гамма ($IFN\gamma$).

Отдельно рассматриваются молекулы CD1, кодируемые на хромосоме 1. По структуре они схожи с MHC-I (имеют $\alpha$-цепь и $\beta_2$-микроглобулин), но их закрытая антигенсвязывающая полость предназначена для связывания липидов и липопептидов (в том числе миколевой кислоты бактерий), которые они презентируют Т-клеткам.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы внутриклеточного процессинга антигенов
• Роль генов TAP и LMP в подготовке пептидов
• Специфичность связывания: роль «якорных» аминокислотных остатков
• Функции неклассических генов MHC (HLA-E, F, G, H)
• Молекулы CD1d и презентация аутологичных гликолипидов

Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.