Тимусзависимые и тимуснезависимые антигены

Тимусзависимые антигены

По своей химической природе к этой группе относятся белковые молекулы. Полноценный гуморальный ответ на них требует согласованного участия как В-, так и Т-лимфоцитов. Прямым доказательством такой зависимости служит тот факт, что у бестимусных животных (например, генетически дефектных мышей nude или особей после удаления тимуса) ответ на эти антигены резко ослаблен.

Ключевая особенность заключается в принципах распознавания мишени разными клетками:

• В-лимфоциты способны распознавать цельный (нативный) антиген напрямую.
• Т-лимфоциты (Т-хелперы) реагируют исключительно на фрагменты антигена (эпитопы), которые предварительно встроены в молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС).

Важнейшее условие: Т-клетки оказывают помощь только в том случае, если фрагменты антигена способны связываться с молекулами МНС, что характерно именно для белковых структур.

Свойства тимуснезависимых (ТН) антигенов

ТН-антигены способны вызывать гуморальный ответ и активировать В-клетки без участия Т-хелперов. Физико-химически это очень крупные молекулы (молекулярная масса порядка $10^3$ кДа). В основном они представлены полисахаридами, бактериальными липополисахаридами (ЛПС) и реже белками. Их главное структурное отличие — поливалентность, то есть наличие повторяющихся одинаковых эпитопов.

Их метаболизм и судьба в организме также специфичны:

• Они медленно деградируют и длительное время персистируют в тканях.
• Не требуют предварительной обработки (процессинга) и презентации со стороны антигенпрезентирующих клеток (АПК).
• Гуморальный ответ на них не контролируется генами МНС.

Несмотря на независимость от Т-хелперов, для нормального иммунного ответа всё равно нужны вспомогательные клетки (макрофаги, дендритные и NK-клетки). Они не презентируют антиген, но служат источником необходимых цитокинов (IL-3, GM-CSF, IFN$\gamma$). Особую роль играет цитокин BAFF (семейство TNF), критически важный для гомеостаза и пролиферации В-лимфоцитов.

Интересно, что антигены могут менять свои свойства. Полимеризация и агрегирование тимусзависимого белка может сделать его ТН-антигеном. И наоборот, конъюгирование ТН-полисахарида с белком переводит его в разряд тимусзависимых.

Классификация ТН-антигенов: ТН-1 и ТН-2

Разделение ТН-антигенов на две группы основано на экспериментах с мышами, несущими мутацию xid. Эта мутация затрагивает тирозинкиназу btk и блокирует созревание В-лимфоцитов до стадии появления на мембране маркера Lyb-5.

1. ТН-1 антигены (Thymus-independent I). При мутации xid ответ на них сохраняется. Они обладают выраженным митогенным эффектом. Примеры: бактериальные ЛПС, флагеллин, полисахарид бордетелл. Механизм активации зависит от дозы. В низких концентрациях отвечают только специфичные В-клоны, которым нужно сконцентрировать антиген с помощью своего рецептора (BCR). В высоких концентрациях они активируют все В-клетки подряд, независимо от специфичности (митогенный эффект). Классический пример: ЛПС связывается с белками LBP и CD14, стимулируя клетку через рецептор TLR-4.
2. ТН-2 антигены (Thymus-independent II). При мутации xid иммунный ответ полностью отсутствует. Мишенью выступает специфическая субпопуляция $CD5^+$ B1a-клеток. Типичные представители — бактериальные полисахаридные антигены. Обилие повторяющихся эпитопов позволяет крупному антигену связывать сразу множество BCR. Это вызывает кластеризацию рецепторов, активацию внутриклеточных киназ и дает мощный сигнал для активации без помощи Т-клеток.

Специфика иммунного ответа и толерогенность

Поскольку Т-хелперы не участвуют в ответе на ТН-антигены (они не презентируются в МНС), гуморальный ответ имеет жесткие ограничения:

• Основной изотип вырабатываемых антител — IgM. Переключение на другие классы обычно не происходит (за исключением выработки IgA в слизистых оболочках).
• Полностью отсутствует процесс «созревания аффинитета».
• Иммунологическая память практически не формируется.
• Вторичный иммунный ответ не развивается.

При определенных условиях (например, при введении очень высоких доз полисахаридов или белков без стимулирующих сигналов воспаления) может развиться толерогенность. Это активное и избирательное подавление иммунного ответа к конкретному антигену. На уровне отдельной клетки она проявляется как анергия, а на уровне целого организма — как иммунологическая толерантность.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы презентации антигена в молекулах МНС для Т-хелперов
• Роль мутации xid и тирозинкиназы btk в блокировке дифференцировки В-клеток
• Молекулярный каскад внутриклеточных киназ при кластеризации BCR
• Функции цитокина BAFF и гомеостаз В-лимфоцитов
• Разница между клеточной анергией и иммунологической толерантностью организма

Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.