Механизмы встраивания пептидов в MHC
Пептиды фиксируются в пептидсвязывающей щели молекул MHC путем заякоривания специфических аминокислотных остатков в «карманах» на дне этой полости. Источники пептидов и геометрия их связывания зависят от класса молекулы.
- Связывание с MHC-I: Происходит закрепление за концы пептида в двух карманах. Первый карман связывает С-концевой остаток, а второй чаще всего соответствует 9-й позиции.
- Связывание с MHC-II: Пептид заякоривается в нескольких (обычно в четырех) карманах, расположенных в разных участках дна полости (типичные позиции: 1, 4, 6 и 9).
Интересно, что процесс загрузки не обладает избирательностью к чужеродным молекулам. До 90% пула пептидов в MHC — это фрагменты собственных белков клетки. При инфекции доля чужеродных пептидов составляет не более 0,1% (около 100 из 100 000 молекул MHC на клетке). Тотальная презентация собственных белков используется Т-клетками как фон для выявления патологических изменений.
Путь MHC-I: процессинг внутриклеточных белков
Молекулы MHC-I предназначены для презентации пептидов внутриклеточного происхождения. Процесс их подготовки начинается в цитоплазме.
- Деградация в протеасомах: Цитоплазматические белки метятся полиубиквитином и разрушаются в протеасомах (комплексах 20S массой ~1500 кДа). Расщепление обеспечивают $\beta$-субъединицы внутреннего кольца ($\beta_1$, $\beta_2$, $\beta_5$).
- Действие IFNγ: Под влиянием интерферона-гамма синтезируются новые субъединицы (LMP2, MECL1, LMP-7), которые формируют иммунопротеасому. Она активнее производит пептиды с гидрофобными и основными С-концами, идеально подходящие для MHC-I.
- Транспорт в ЭПР: Пептиды переносятся из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум (ЭПР) с помощью специфических транспортеров TAP1 и TAP2.
- Сборка и стабилизация: В ЭПР синтезируются $\alpha$-цепь молекулы MHC-I и $\beta_2$-микроглобулин. Пока молекула пуста, её конформацию поддерживают шапероны (калнексин и калретикулин). Как только пептид встраивается в полость, шапероны отсоединяются, и стабилизированный комплекс через аппарат Гольджи отправляется на клеточную мембрану.
Путь MHC-II: презентация экзогенных антигенов
Молекулы MHC-II презентируют пептиды внеклеточного происхождения. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) поглощают их путем эндоцитоза (фагоцитоз, макропиноцитоз, клатрин- или кавеолозависимый эндоцитоз).
- Синтез и транспорт MHC-II: В ЭПР синтезируются $\alpha$- и $\beta$-цепи молекулы. Чтобы в антигенсвязывающую полость преждевременно не попали собственные белки, её блокирует инвариантная Ii-цепь. Комплекс упаковывается в везикулы и направляется в компартмент MIIC.
- Эндосомальный процессинг: Поглощенные экзогенные белки попадают в эндосомы, среда в которых постепенно закисляется. Кислая среда активирует протеазы — катепсины L и S.
- Загрузка пептида: Катепсины расщепляют чужеродные белки до пептидов и разрушают Ii-цепь молекулы MHC-II, оставляя в её полости лишь небольшой фрагмент — CLIP. Закисленная эндосома сливается с везикулой MIIC. Особая молекула HLA-DM катализирует вытеснение CLIP, освобождая место для встраивания образовавшегося экзогенного пептида. После этого комплекс транспортируется на поверхность клетки.
Перекрестная презентация (Cross-presentation)
Классическая модель предполагает, что внутриклеточные белки загружаются в MHC-I, а внеклеточные — в MHC-II. Однако для запуска цитотоксического ответа на внеклеточные патогены необходима презентация в контексте MHC-I. Этот процесс обеспечивается механизмами перекрестной презентации.
Основной путь — это ретроградный транспорт, при котором экзогенные белки выходят из эндосом в цитозоль, расщепляются в цитозольных протеасомах, а затем их пептиды транспортируются в ЭПР для загрузки в молекулы MHC-I. Существуют также механизмы прямого проникновения белков в цитозоль и расщепления непосредственно внутри эндосом.
Распознавание антигена Т-клеточным рецептором
Антигенные пептиды для Т-клеток не существуют в свободном виде; Т-клеточный рецептор (TCR) распознает их только в мембраносвязанной форме вместе с MHC. Эпитоп для TCR всегда линейный (а не конформационный, как для В-клеток).
Этот механизм описывается концепцией «измененного своего»: антигенраспознающий участок (V-домены) считывает как сам пептид, так и прилегающие конформационно измененные участки собственной молекулы MHC.
- Наиболее вариабельный участок рецептора CDR3 контактирует с пептидом.
- Участки CDR1 и CDR2 распознают прилегающие зоны MHC.
В распознавании участвуют корецепторы: CD4 связывается с доменом $\beta_2$ молекулы MHC-II, а CD8 обладает сродством к домену $\alpha_3$ молекулы MHC-I.
Быстро запомнить, кто «снимает блокировку» в пути MHC-II, поможет ассоциация: HLA-DM работает как ключ, который «снимает КЛИПсу» (вытесняет остаточный пептид CLIP), чтобы освободить место для антигена.
Вопросы с занятий и экзамена
Способны ли Т-клетки распознавать углеводные антигены?
В настоящее время нет данных о способности углеводов (олигосахаридов) встраиваться в молекулы MHC. Считается, что напрямую Т-клеткам они не презентируются.
Как происходит презентация липидных эпитопов?
Липиды и гликолипиды презентируются неклассическими молекулами семейства CD1 (например, CD1d для NKT-клеток). Их загрузка происходит в ЭПР с участием белков-переносчиков, а для обновления антигена на мембране обязателен рециклинг комплекса через эндосомы.
Что произойдет при генетическом дефекте молекулы HLA-DM?
Отсутствие активности HLA-DM приведет к тому, что фрагмент CLIP не будет вытеснен из полости MHC-II. В результате на поверхность клетки попадут молекулы MHC-II, несущие только собственный пептид CLIP, а презентация экзогенных антигенов станет невозможной.
Что ещё разобрать по теме
- Структурные отличия протеасомы и иммунопротеасомы (влияние IFNγ)
- Виды эндоцитоза у антигенпрезентирующих клеток и роль рецептора DEC-205
- Молекулы CD1: рециклинг и презентация липидных антигенов
- Строение антигенраспознающих участков TCR (CDR1, CDR2, CDR3)
- Альтернативные пути перекрестной презентации антигенов
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Процессинг и презентация антигена» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.