Условия эффективной презентации
Для того чтобы Т-лимфоцит смог распознать антиген и активироваться, иммунный синапс должен обеспечить выполнение трех ключевых задач:
- Устранение стерических (пространственных) помех, мешающих тесному межклеточному взаимодействию.
- Мобилизация молекул адгезии, которые формируют и физически стабилизируют контакт клеток.
- Максимальная оптимизация передачи активирующего сигнала внутрь Т-лимфоцита.
Стадии формирования иммунного синапса
Процесс сборки контактной зоны проходит в три последовательных этапа: от сближения клеток до образования функционально активной структуры.
1. Поляризация клеток Клетки сближаются под действием хемокинов (дендритные клетки выделяют CCL19 и CCL21, а Т-хелперы улавливают их рецептором CCR7). Внутри Т-клетки перестраивается цитоскелет (полимеризуется актин), формируются лидирующий и хвостовой концы. Внутриклеточные компоненты ориентируются так, чтобы облегчить предстоящий контакт.
2. Установление зоны первичного контакта Т-лимфоцит прекращает движение — это происходит благодаря сигналам от TCR (Т-клеточного рецептора) и корецептора CD4. На этом этапе клетки должны сблизиться на 5–15 нм. Чтобы им ничего не мешало, крупные мембранные гликопротеины (например, CD43 и CD45, длина которых достигает 40 нм) удаляются из зоны контакта в хвостовой отдел. Взаимодействие на этом этапе удерживается молекулами адгезии: интегрин LFA-1 Т-хелпера связывается с рецептором ICAM-1 дендритной клетки.
3. Образование зрелого иммунного синапса Происходит масштабное перераспределение молекул: они меняются местами. Молекулы адгезии уходят на периферию, а в центр стягиваются рецепторные комплексы, отвечающие за распознавание антигена. Для полного созревания требуется от 10 до 20 минут.
Структура зрелого синапса («бычий глаз»)
Если посмотреть на сформированный синапс, он напоминает мишень. В нем четко выделяются две зоны:
- Центральная зона: отвечает за передачу антигенного и костимулирующего сигналов. Здесь концентрируются комплексы MHC-пептид (на антигенпрезентирующей клетке) и TCR-CD4 (на Т-клетке), а также костимулирующие молекулы (CD80/86 и CD28).
- Периферическая зона: образует кольцо из молекул адгезии (комплексы ICAM и LFA-1), которое механически удерживает центральные элементы вместе.
Важнейшую роль в сборке центральной зоны играют липидные рафты — микродомены мембраны, богатые холестерином. Именно в эти «плоты» корецептор CD4 втягивает молекулу TCR, обеспечивая её включение в синапс. Маркером зрелости синапса служит накопление в рафтах изоформы протеинкиназы С (PKCθ).
Проблема нехватки антигена и серийное распознавание
Для того чтобы Т-клетка активировалась, в синапсе должно сработать 200–500 пар молекул. Однако на поверхности дендритной клетки обычно находится менее 100 комплексов MHC с нужным (специфическим) пептидом.
Эта математическая проблема решается с помощью серийного распознавания. Каждый комплекс MHC-II–пептид работает многократно: он связывается с молекулой TCR, передает сигнал внутрь клетки, после чего отработавший TCR поглощается (интернализуется), а на его место тут же встает новый рецептор. За один час всего один комплекс MHC успевает провзаимодействовать с 200 молекулами TCR, обеспечивая накопление достаточного сигнала для активации наивных клеток (что может занимать до 20 часов).
Костимуляция — второй ключ к активации
Презентация антигена не будет работать без дополнительного подтверждения. Взаимодействие специфического рецептора TCR с комплексом MHC — это лишь первый сигнал.
Второй (вспомогательный) сигнал обеспечивают костимулирующие молекулы. Они работают парами, независимо от основного рецептора, но с целью усилить его сигнал. Классический пример: молекулы CD80 и CD86 на антигенпрезентирующей клетке связываются с рецептором CD28 на Т-лимфоците. Если Т-клетка распознает антиген, но не получит костимулирующего сигнала, она впадет в состояние специфической неотвечаемости — анергию.
Структуру зрелого синапса легко представить как мишень для дартса («бычий глаз»): в самое «яблочко» (в центр) бьет специфический сигнал — антигенраспознающие комплексы (TCR и MHC), а по краям (на периферии) их прочно удерживает кольцо из молекул адгезии (LFA-1, ICAM).
Вопросы с занятий и экзамена
Зачем из зоны первичного контакта удаляются молекулы CD43 и CD45?
Эти молекулы очень крупные (длина около 40 нм). Они создают стерические помехи и не позволяют мембранам клеток сблизиться на необходимые для передачи сигнала 5–15 нм.
В чем отличие работы корецептора (CD4) от костимулирующих молекул (CD28)?
Корецептор действует как единое целое с основным Т-клеточным рецептором (TCR) и прямо участвует в распознавании MHC. Костимулирующие молекулы работают независимо от TCR, предоставляя дополнительный сигнал, подтверждающий необходимость активации.
Как дендритная клетка привлекает к себе Т-лимфоцит до формирования синапса?
Дендритная клетка выделяет хемокины CCL19 и CCL21. Наивные Т-клетки имеют рецептор CCR7, с помощью которого они улавливают этот химический градиент и двигаются в сторону дендритной клетки.
Что ещё разобрать по теме
- Внутриклеточный молекулярный каскад при поляризации Т-клетки
- Динамика и состав липидных рафтов мембраны
- Отличия формирования синапса при презентации антигена цитотоксическим (CD8+) Т-лимфоцитам
- Роль адапторных белков (LAT) и внутриклеточных киназ (Lck, ZAP-70) в передаче сигнала
- Влияние времени полужизни комплексов TCR–(MHC–пептид) на силу иммунного ответа
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Иммунный синапс» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.