Сигнальные пути активации Т-лимфоцитов

Старт: от рецептора к первым киназам

Начальным индуктором активации выступает антигенный стимул. Поскольку сам мембранный рецептор (TCR) не может мигрировать в ядро, клетка использует принцип каскадной передачи сигнала. Взаимодействие комплекса МНС-антиген с TCR и корецептором (CD4) вызывает конформационные перестройки комплекса.

Это включает в работу проксимальные мембранно-связанные тирозинкиназы семейства Src — ферменты Lck (связана с CD4) и Fyn (связана с CD3). Интересно, что в покоящейся клетке фермент Lck заблокирован в свернутом состоянии (из-за фосфорилирования ингибирующего остатка тирозина Y505). Чтобы киназа активировалась, фосфатаза CD45 отщепляет фосфатную группу, молекула разворачивается, и её рабочий центр становится доступным. Главная задача этих первых киназ — фосфорилировать специфические мотивы ITAM на внутриклеточных участках полипептидных цепей рецепторного комплекса.

Дзета-цепь и развилка путей (ZAP-70 и LAT)

Особую роль в передаче сигнала играет ζ-цепь (дзета-цепь) рецептора TCR, несущая сразу три последовательности ITAM. Уровень их фосфорилирования напрямую определяет судьбу Т-лимфоцита:

• 0 групп: апоптоз;
• 1 группа: связывание низкоаффинного лиганда, выживание покоящейся клетки;
• Все группы: связывание высокоаффинного лиганда при длительном контакте, запуск активации.

К фосфорилированным участкам присоединяется тирозинкиназа ZAP-70, относящаяся к семейству Syk. Активируясь киназой Lck, она переносит сигнал на мембранный адаптерный белок LAT (Linker for activation of T-cells). Фосфорилированный LAT работает как своеобразная док-станция, привлекая множество других молекул (SLP-76, Grb2, Vav, PLCγ1), что разветвляет сигнал на самостоятельные потоки.

Пять сигнальных путей в ядро

От белка LAT стартуют пять основных внутриклеточных каскадов, конечной целью которых является ядро:

1. Кальций-зависимый путь: Фермент PLCγ1 расщепляет мембранный липид PIP2 на два мессенджера — DAG (остается в мембране) и IP3 (идет в цитоплазму). IP3 открывает кальциевые депо в эндоплазматическом ретикулуме, что в итоге вызывает лавинообразный вход $Ca^{2+}$ извне. Кальций активирует фосфатазу кальциневрин, которая дефосфорилирует транскрипционный фактор NF-AT, позволяя ему проникнуть в ядро.
2. Путь NF-κB: Регулируется через каскад ферментов (включая IKK) и приводит к разрушению ингибитора IκB, что высвобождает активный фактор NF-κB.
3. MAP-киназные ветви (ERK, JNK, p38): Сложная сеть реакций с участием малых G-белков (Ras, Rac), киназ Raf, MEK. Приводит к синтезу и активации субъединиц c-Jun и c-Fos, из которых собирается фактор AP-1.

Роль костимуляции и PKCθ

Для полноценного иммунного ответа сигнала только от рецептора TCR недостаточно — необходима костимуляция через молекулу CD28. Двойственность сигнала ярко проявляется на примере специфической киназы PKCθ (тета).

Транспорт PKCθ в иммунный синапс зависит от костимулирующего пути (через PI3K и CD28), а ферментативная активация — от рецепторного (через киназу Lck). Только при пересечении этих двух сигналов PKCθ может выполнить свои задачи: предотвратить апоптоз клетки и включить транскрипционные факторы NF-κB и AP-1. Итогом всех путей становится связывание транскрипционных факторов с промоторами генов-мишеней (например, CD25), что переводит Т-клетку в активное состояние.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Строение и функции доменов SH1, SH2 и SH3 тирозинкиназ семейства Src
• Отличия активационных (ITAM) и ингибирующих (ITIM) мотивов иммунорецепторов
• Механизм метаболизма фосфоинозитидов: образование и функции IP3 и DAG
• Сборка сигнального комплекса (SLP-76, Vav, Nck) и связь с перестройкой цитоскелета
• Детальные схемы ветвей MAP-киназного каскада (роль белков Grb2 и Sos)

Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.