Пролиферация Т-лимфоцитов

Вступление в клеточный цикл

Связывание антигена с TCR выводит Т-лимфоцит из состояния покоя (G0) и переводит его в первую фазу клеточного цикла — G1. Однако продвижение по циклу не происходит непрерывно: клетка приостанавливается в так называемой точке рестрикции, расположенной между этапами G1a и G1b.

Для успешного преодоления этой задержки Т-лимфоциту требуются цитокины, среди которых абсолютным приоритетом обладает IL-2. Продвижение по циклу строго контролируется циклинами и циклинзависимыми киназами (Cdk) серин/треонинового типа. Циклины связываются с киназами, что вызывает фосфорилирование и активацию последних.

Всего выделяют 6 циклинов и 6 киназ (Cdk1–Cdk6). Циклины строго распределены по фазам:

• G1/S-циклины (D и E): готовят клетку к репликации генетического материала.
• S-циклин (A): запускает непосредственно процесс репликации ДНК.
• M-циклин (B): необходим для вхождения клетки в митоз.

Механизм прохождения фаз деления

Процесс клеточного деления Т-лимфоцитов представляет собой каскад активации специфических белковых комплексов:

1. Выход в цикл: образуется первичный комплекс циклин E–Cdk2.
2. Преодоление точки рестрикции (G1a/G1b): в работу включаются комплексы циклинов D1, D2, D3 в связке с киназами Cdk4 и Cdk6.
3. События фазы G1b: комплекс циклин E–Cdk2 фосфорилирует фактор рабдомиосаркомы (Rb). Из-за этого от Rb отсоединяется и активируется фактор E2F. Именно E2F запускает экспрессию генов, необходимых для синтеза циклинов A и B.
4. S-фаза: репликацию ДНК инициирует комплекс циклин A–Cdk2.
5. Митоз: финальный этап деления запускается комплексом циклин B–Cdk1.

Как только определенная фаза цикла завершается, соответствующие ей циклины подвергаются разрушению. Этот процесс катализируют ферменты убиквитинлигазы путем убиквитинирования.

Роль IL-2 в пролиферативной экспансии

Главным источником IL-2 служат активированные CD4+ Т-лимфоциты (особенно Th1-клетки). Этот цитокин является базовым ростовым фактором. Когда в состав клеточного рецептора к IL-2 встраивается α-цепь, аффинность (сродство) рецептора к лиганду резко возрастает.

Сигнал от высокоаффинного рецептора позволяет клетке преодолеть точку рестрикции (G1a/G1b) и дойти до митоза. Важно, что после завершения деления высокоаффинный рецептор сохраняется на поверхности лимфоцита, что позволяет циклу повторяться.

В ходе иммунного ответа антиген презентируется дендритной клеткой, активируя и CD4+, и CD8+ Т-лимфоциты. В то время как CD4+ клетки обильно секретируют IL-2, активированные CD8+ клетки экспрессируют к нему рецепторы и потребляют этот цитокин для собственной пролиферации. В результате Т-клетки проходят 6–8 делений. Исходная численность клона (около $2 \times 10^3$ клеток) за 3–5 суток экспансии возрастает в сотни раз, превышая миллион клеток. Это формирует полноценный пул эффекторных лимфоцитов, достаточный для надежной иммунной защиты.

Начало дифференцировки Т-хелперов

Активация Т-клетки меняет структуру ее хроматина, открывая доступ к генам цитокинов. На ранних этапах после активации формируются Th0-клетки. Их главная задача — секреция IL-2 для обеспечения пролиферации. Остальные цитокины (IL-3, IL-4, IFNγ и др.) на стадии Th0 экспрессируются очень слабо и пока не играют функциональной роли.

Прямо в процессе деления CD4+ клетки начинают дифференцироваться в адаптивные субпопуляции, специфика которых зависит от типа патогена.

Что ещё разобрать по теме

• Th1/Th2-дихотомия: как формируется направленность иммунного ответа
• Роль транскрипционных факторов Tbet, GATA-3 и ROR-C в дифференцировке Т-хелперов
• Механизмы презентации антигена дендритными клетками
• Патологическая роль субпопуляций Т-хелперов (аллергии и аутоиммунные процессы)
• Взаимодействие CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в ходе иммунного ответа

Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.