Общие закономерности экспрессии
Появление костимулирующих молекул на мембране происходит после активации клетки: белки либо синтезируются de novo, либо клетка резко усиливает их изначально слабую базовую экспрессию.
Особенности системы костимуляции:
- Каскадность: сигналом к появлению одной пары молекул часто служит успешное взаимодействие другой.
- Избыточность: лиганды часто представлены сразу несколькими молекулами со сходными функциями, поэтому выпадение одной из них не всегда дает клиническую картину.
- Двойной контроль: на поверхности одной и той же клетки могут одновременно находиться рецепторы, принимающие противоположные по смыслу сигналы (активирующие и супрессорные).
Основные семейства и пути передачи сигнала
Большинство костимулирующих молекул относится к суперсемейству иммуноглобулинов или семейству фактора некроза опухоли (TNF). Их можно разделить на две функциональные группы.
Активирующие пути (стимуляция ответа):
- CD28 (суперсемейство Ig, масса 44 кДа). Находится на Т-клетках. Связывается с лигандами CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2), экспрессируемыми антигенпрезентирующими клетками (АПК). Передает сигнал через мотив YXXM / MYPPPY, вызывая секрецию IL-2.
- ICOS. Находится на активированных Т-лимфоцитах (Th2 преобладают над Th1) и NK-клетках. Связывает ICOSL на АПК. Стимулирует выработку цитокинов.
- CD154 (CD40L). Относится к семейству TNF (34–39 кДа). Находится на активированных Т-клетках, связывается с рецептором CD40 на АПК.
Супрессорные пути (торможение ответа):
- CTLA-4 (CD152). Появляется на активированных Т-клетках. Конкурирует с CD28 за те же лиганды (CD80 и CD86), но имеет к ним колоссальное сродство и подавляет активность клетки.
- PD-1. Экспрессируется активированными Т- и В-клетками, макрофагами. Связывается с PD-L1 и PD-L2. Содержит внутриклеточный ингибирующий мотив ITIM, подавляя развитие Т-клеток.
- BTLA. Находится на Т-клетках (Th1 преобладают над Th2) и В-лимфоцитах. Связывает B7-H4, подавляя активацию через мотив 2 ITIM.
Система CD28 — CD80/CD86
Это наиболее изученная пара, обеспечивающая жизнеспособность Т-клетки и выработку IL-2. Рецептор CD28 представляет собой гомодимер, спонтанно экспрессирующийся на 80% Т-клеток. Внутри клетки он содержит сайт для связывания с киназой PI3K.
Его лиганды — CD80 и CD86 — исходно почти не представлены на покоящихся АПК. Сигналом для их вывода на мембрану служит контакт пар CD40–CD154.
Динамика появления лигандов различается:
- CD86 отвечает за ранние этапы костимуляции, его экспрессия достигает пика через 2 суток.
- CD80 включается позже, максимум достигается к 4–5 суткам.
Благодаря сигналу от CD28, Т-клетке требуется меньше контактов между своим рецептором (TCR) и комплексом «МНС–пептид», а необходимое время межклеточного взаимодействия сокращается. В отсутствие костимуляции Т-лимфоцит впадает в состояние клеточной анергии — он теряет способность отвечать на последующие стимулы.
Система CTLA-4 и завершение иммунного ответа
CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte activation molecule 1) на 30% гомологичен молекуле CD28, но выполняет функцию «тормоза». Он начинает экспрессироваться вскоре после начала костимуляции, однако первые 48–72 часа накапливается внутри клетки.
Когда CTLA-4 выходит на мембрану в зону иммунного синапса, он перехватывает лиганды CD80/86 у CD28 за счет огромного сродства. Это событие является финальной точкой активации, после которой иммунный синапс прекращает работу.
Взаимодействие CD40 и CD40L (CD154)
Рецептор CD40 (семейство TNF) постоянно присутствует на АПК. Он не содержит типичного «домена смерти». Его лиганд CD154, трансмембранный белок типа II, появляется на Т-клетках на 3–4 сутки ответа.
Главная особенность этой пары: при контакте происходит тримеризация CD40, и активирующий сигнал направляется в сторону АПК, а не Т-клетки. Это приводит к мощной активации макрофагов, дендритных клеток и В-лимфоцитов. Нарушения в этих генах ведут к тяжелым последствиям: нокаут CD40 ломает клеточный иммунитет (дефект Th1 и продукции IFNγ), а мутация CD40L вызывает первичный иммунодефицит — гипер-IgM-синдром.
Чтобы запомнить сроки экспрессии лигандов АПК: CD86 — цифра больше, но работает раньше (максимум на 2-е сутки). CD80 — цифра меньше, но включается позже (на 4–5 сутки).
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое клеточная анергия?
Это состояние, при котором Т-лимфоцит теряет способность отвечать на сигналы от антигенраспознающего рецептора (TCR). Возникает, если клетка распознала антиген, но не получила подтверждающего костимулирующего сигнала.
Почему сигнал от CTLA-4 перебивает сигнал от CD28?
Молекула CTLA-4 имеет сродство к тем же лигандам (CD80 и CD86), что и CD28, однако оно выше в 1000–2500 раз. Выходя на мембрану, CTLA-4 конкурентно вытесняет активирующий рецептор и подавляет иммунный синапс.
Чем активация NK-клеток отличается от Т-лимфоцитов?
Активация Т-клеток обязательно требует выхода из состояния покоя и запуска размножения (клональной экспансии). NK-клетки не имеют клональной структуры, поэтому их активация не связана с пролиферацией, а лишь переводит клетку в готовность убивать.
Что ещё разобрать по теме
- Молекулярные основы запуска клеточного цикла Т-лимфоцитов
- Роль IL-2 и альфа-цепи его рецептора в клональной экспансии
- Молекулы клеточной адгезии: интегрины LFA-1 и VLA-4
- Механизмы формирования гипер-IgM-синдрома
- Транскрипционные факторы и регуляция индуцибельных генов
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Костимулирующие молекулы» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.