Фармакологическая база аллотрансплантации
Основу современной иммуносупрессивной терапии при пересадке органов составляют специфические циклические антибиотики. Исторический прорыв в этой области произошел в 1980-х годах благодаря широкому внедрению в клиническую практику препарата под названием циклоспорин. Именно этот важнейший шаг позволил медицине достичь современных высоких показателей выживаемости трансплантатов. Сегодня к этой же группе препаратов также относятся такролимус (известный как FK506) и рапамицин.
Несмотря на общую конечную цель, молекулярные механизмы работы этих лекарственных средств различаются:
- Циклоспорин и такролимус вмешиваются в работу клетки на ранних этапах. Они прерывают внутриклеточную передачу кальций-зависимого (Ca2+) сигнала. В результате надежно блокируется транслокация (перемещение в ядро клетки) транскрипционного фактора NF-AT. Итогом такого воздействия становится невозможность активации лимфоцитов, полная остановка синтеза интерлейкина-2 (IL-2) и подавление клональной экспансии Т-лимфоцитов.
- Рапамицин действует на другом биохимическом этапе. Этот препарат жестко блокирует передачу сигнала непосредственно от рецептора к интерлейкину-2 (IL-2), делая клетку невосприимчивой к внешним стимулирующим факторам.
Применение антител для предотвращения отторжения
Эволюция иммуносупрессивной терапии антителами прошла сложный путь от грубых методов к высокоточным биотехнологиям. Изначально врачи применяли антилимфоцитарные сыворотки и антилимфоцитарный глобулин. Это были поликлональные антитела к различным мембранным молекулам лимфоцитов. Данный первоначальный подход имел массу критических недостатков: состав препаратов был крайне гетерогенным, их специфичность оставалась низкой, а в растворах присутствовало множество балластных примесей.
Современный клинический стандарт — это использование моноклональных антител, которые связываются строго с конкретными мембранными антигенами Т-лимфоцитов. Высокую эффективность демонстрируют антитела к молекуле CD3. Однако здесь кроется важнейшее правило безопасности: в терапии разрешено применять только блокирующие антитела. Если по ошибке применить активирующие молекулы, произойдет катастрофическая поликлональная активация Т-клеток, что будет сопровождаться массивным и жизнеугрожающим выбросом цитокинов.
Долгое время серьезной проблемой оставалась антигенность препаратов. Первые поколения моноклональных антител получали из мышиных клеток, поэтому иммунная система человека закономерно распознавала их как чужеродные белки. Чтобы обойти эту проблему, исследователи разработали сложную процедуру «гуманизации» молекул антител. Сейчас одним из самых перспективных направлений считается разработка методов подавления отторжения с помощью антител, направленных к костимулирующим рецепторам (например, к молекуле CD80).
Переливание крови как вариант аллотрансплантации
С точки зрения иммунологии, переливание крови — это особый вариант пересадки аллогенных тканей. Этот метод начал внедряться в медицинскую практику после того, как в 1900 году К. Ландштейнер (K. Landsteiner) открыл группы крови. Это историческое событие знаменательно тем, что была установлена первая система антигенного полиморфизма у человека.
Особенности тканевой несовместимости при гемотрансфузии существенно отличаются от пересадки солидных органов:
- Временный эффект. Процедура рассчитана только на перенос эритроцитов для срочного восстановления газообмена. Длительное приживление донорских клеток в организме реципиента не требуется.
- Природа антигенов. Несовместимость обусловлена исключительно аллоантигенами эритроцитов. Лейкоциты в данном процессе не играют ведущей роли, что полностью исключает проблему несовместимости по главному комплексу гистосовместимости (MHC).
Механизм развития несовместимости запускается в том случае, если у реципиента еще до переливания уже присутствуют антитела, специфичные к аллоантигенам донорских эритроцитов. Такая предварительная иммунизация возникает по нескольким причинам. Во-первых, из-за повторных переливаний крови от одного и того же донора (в современной медицине это строго не практикуется во избежание осложнений). Во-вторых, из-за повторных беременностей от одного партнера, что имеет важнейшее значение для сохранения плода при конфликте по системе Rh (резус-фактору).
Для быстрого запоминания точек приложения циклических антибиотиков: циклоспорин и такролимус работают «на старте» (лишают клетку возможности производить IL-2, блокируя фактор NF-AT), а рапамицин работает «на финише» (глушит сигнал от рецептора к уже готовому IL-2).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему при переливании крови не возникает конфликта по главному комплексу гистосовместимости (MHC)?
Конфликт при гемотрансфузии обусловлен аллоантигенами эритроцитов. Лейкоциты, которые несут на себе молекулы MHC, не вызывают в данном случае клинически значимой несовместимости.
В чем опасность использования мышиных моноклональных антител?
Организм человека распознает мышиные антитела как чужеродные агенты (проявляется их антигенность) и разрушает их. Для решения этой проблемы в фармакологии применяют обязательную процедуру «гуманизации».
Что произойдет, если ввести пациенту активирующие антитела к CD3?
Применение активирующих антител вызовет генерализованную поликлональную активацию Т-лимфоцитов. Это приведет к массивному выбросу цитокинов, что крайне опасно для пациента.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм передачи Ca2+-зависимого сигнала в Т-лимфоцитах
- Роль транскрипционного фактора NF-AT в иммунном ответе
- Технология «гуманизации» моноклональных антител
- Иммунологический конфликт по системе Rh (резус-фактор) при беременности
- Значение молекулы CD80 и других костимулирующих рецепторов
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Иммуносупрессивная терапия» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.