Как Т-клетки распознают чужеродные молекулы
Запуск иммунной реакции зависит от антигенпрезентирующих клеток (АПК), главными из которых являются дендритные клетки (в коже эту роль играют клетки Лангерганса). Т-клетки реципиента могут распознавать донорские молекулы MHC двумя путями:
- Непрямое распознавание. Донорский MHC эндоцитируется дендритными клетками реципиента, расщепляется в эндосомах и встраивается в собственные молекулы MHC-II. Этот процесс происходит в региональном лимфатическом узле и активирует CD4+ Т-лимфоциты. Источником чужеродного антигена служат так называемые «клетки-пассажиры» — донорские дендритные клетки, мигрирующие из трансплантата.
- Прямое распознавание. Т-клеточный рецептор (TCR) напрямую связывается с интактной молекулой MHC донора на поверхности донорской АПК. Этот механизм преобладает при активации CD8+ Т-клеток.
Миграция клеток и механизмы разрушения тканей
Сформировавшиеся эффекторные клетки (Th1 и цитотоксические лимфоциты) выходят в кровоток. Благодаря экспрессии хемокиновых рецепторов (CCR1, CCR2, CCR3, CCR5) они направляются в трансплантат, где всегда есть сопутствующее воспаление. Туда же мигрируют макрофаги и естественные киллеры (NK). Массивная лимфоидная инфильтрация становится главным морфологическим признаком реакции.
Само отторжение состоит из двух компонентов:
- Т-клеточный цитолиз (CD8+ компонент). NK-клетки (реагирующие на отсутствие «своего» MHC) и цитотоксические Т-лимфоциты разрушают клетки трансплантата по перфориновому и Fas-зависимому путям. Выделяемый ими цитокин IFNγ стимулирует апоптоз и поддерживает воспаление.
- Локальное воспаление и нарушение трофики (CD4+ компонент). Th1-клетки стимулируются пептидами в составе MHC-II макрофагов. Через молекулу CD40 и цитокины (IFNγ, TNFα) они активируют макрофаги. Те начинают выделять активные формы кислорода (АФК), оксид азота (NO) и ферменты. Это приводит к локальному воспалению, тромбозам микроциркуляторного русла и гибели тканей из-за нарушения питания.
Ускоренное отторжение (реакция second set)
Если реципиенту повторно пересаживают ткани с теми же антигенами, развивается реакция «второго захода». Она отличается сокращенной индуктивной фазой и отсутствием полноценной васкуляризации.
Благодаря быстрой активации клеток памяти эффекторные Т-лимфоциты немедленно начинают вырабатывать цитокины, стимулируя макрофаги. Если пересаживается орган на сосудистой ножке, в сосуде стремительно образуется тромб. Кровоснабжение не устанавливается (возникает «бледный трансплантат»), и ишемия вкупе с локальным воспалением быстро приводит к гибели органа.
Гуморальные антитела и ксенотрансплантация
Согласно правилу П. Медавара, гуморальные антитела не играют ключевой роли в классическом отторжении аллотрансплантата. Иногда они даже оказывают защитное действие (феномен блокады антигена), закрывая клетку-мишень от Т-лимфоцитов. Прямая конкуренция между антителами и Т-клетками встречается редко, так как их эпитопы обычно не совпадают. Однако антитела могут привлекать макрофаги и NK-клетки для цитолиза.
Ситуация кардинально меняется при ксенотрансплантации (пересадке от животных). У человека исходно есть естественные антитела к α-гликановым остаткам, присутствующим на клетках животных. Это вызывает стремительную реакцию со спазмом сосудов, клинически напоминающую вторичное отторжение (second set).
Трансплантация костного мозга (ТКМ) и РТПХ
ТКМ применяется для компенсации недостаточности кроветворения (цитопении) или после радиационного разрушения костного мозга при лечении гемобластозов. В отличие от пересадки солидных органов, костный мозг вводят в виде клеточных суспензий. В его отторжении ведущую роль играют NK-клетки и антитела.
Главная опасность ТКМ — болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Пересаженный материал содержит зрелые донорские Т-лимфоциты, которые распознают антигены реципиента как чужеродные и начинают разрушать ткани хозяина. Различают острую и хроническую формы РТПХ.
Прямое распознавание — Т-клетка «смотрит в лицо» целой молекуле MHC. Непрямое — «рассматривает по частям», когда своя дендритная клетка переварила чужой MHC и показывает его пептиды.
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое «клетки-пассажиры»?
Это аллогенные дендритные клетки донора, которые мигрируют из пересаженного трансплантата в лимфоузлы реципиента. Они служат главным источником донорских молекул MHC для запуска иммунного ответа.
Обязательно ли антитела разрушают пересаженный орган?
Нет, при первичном отторжении аллотрансплантата их роль минимальна. В некоторых случаях они даже защищают орган, блокируя антигены на поверхности клеток от атаки Т-лимфоцитов.
Почему при повторной пересадке (second set) не развивается реакция цитотоксических лимфоцитов в полной мере?
Из-за стремительного нарушения кровоснабжения и тромбоза (вызванного клетками памяти и макрофагами). Трансплантат находится в условиях жесткой ишемии, что само по себе приводит к его быстрому разрушению.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы Fas-зависимого и перфоринового апоптоза
- Роль хемокиновых рецепторов (CCR1-CCR5) в миграции лимфоцитов
- FcR-зависимая активация макрофагов иммунными комплексами
- Патогенез и отличия острой и хронической РТПХ
- Антигенная структура α-гликановых остатков
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Отторжение трансплантата» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.