Реакция трансплантат против хозяина

Этиология и клиническая картина

РТПХ является ятрогенным осложнением, то есть следствием лечебных процедур. Чаще всего пусковым фактором становится трансплантация костного мозга. Также реакция может развиться после введения суспензии лимфоидных клеток пациентам, прошедшим лечебное облучение (или пострадавшим в радиационных катастрофах), и при пересадке органов, богатых лимфоидной тканью (например, фрагментов кишечника или легких).

Классическая клиническая картина включает поражение трех основных органов-мишеней:

• Кожа: повреждение эпидермиса, которое клинически проявляется сыпью.
• Печень: иммунная атака направлена на эпителий желчных протоков (сами гепатоциты при этом не страдают), что приводит к развитию желтухи.
• Желудочно-кишечный тракт: поражение слизистой оболочки вызывает профузную диарею и кишечные кровоизлияния.

Острая и хроническая формы

Заболевание принято делить на две основные формы в зависимости от сроков манифестации и преобладающих патоморфологических процессов.

1. Острая РТПХ. Возникает в течение первых 100 дней после облучения и пересадки костного мозга (чаще всего симптомы появляются на второй декаде). В клинике болезнь обычно вызвана реакцией донорских клеток на слабые антигены гистосовместимости, так как по главному комплексу (MHC) доноров тщательно подбирают. Тяжелое течение может сопровождаться массивным слущиванием эпителия слизистой кишечника и обширными некрозами. Ранее это состояние называли вторичной лучевой болезнью.
2. Хроническая РТПХ. Развивается спустя 100 суток после подсадки. В пораженных тканях преобладают процессы атрофии и фиброза, некрозы не характерны. В развитии фиброза обязательное участие принимает цитокин TGFβ. К классическим органам-мишеням (кожа, печень, ЖКТ) при хронической форме присоединяются легкие.

Механизмы клеточного повреждения

В основе РТПХ лежат те же иммунологические принципы, что и при отторжении аллотрансплантата. Главными участниками выступают Т-лимфоциты донора (CD4+ и CD8+). На этапе активации они распознают антигены на дендритных клетках через молекулы МНС-II и МНС-I.

Сформированный пул активированных Т-клеток разрушает ткани двумя путями, ведущими к апоптозу:

• Цитотоксический путь (прямой). Реализуется цитотоксическими лимфоцитами. Включает выделение перфорина и гранзимов, а также запуск рецептор-опосредованного апоптоза через Fas-FasL механизм.
• Воспалительный путь (опосредованный). Активированные Т-клетки секретируют воспалительные цитокины, вовлекая макрофаги и Т-хелперы 1 типа (Th1). Возникает сосудистая реакция, нарушается трофика (питание) тканей, что также приводит к гибели клеток.

Повреждение эпителия и развитие кахексии при острой форме напрямую опосредовано действием цитокинов (этот процесс предотвращают антитела к IL-1 и TNFα). Характерное увеличение лимфоузлов и печени происходит не только из-за размножения донорских лимфоцитов, но и за счет реакции собственных клеток реципиента на выделяемые цитокины.

Профилактика и проблемы приживления

Общепринятый подход к предотвращению РТПХ — удаление Т-клеток из пересаживаемого костного мозга. Однако этот метод ухудшает приживление трансплантата: для укоренения необходимы колониестимулирующие факторы, которые выделяют именно Т-клетки.

Современные подходы к профилактике включают:

• Добавление к трансплантату регуляторных Т-лимфоцитов, подавляющих активность эффекторных клеток.
• Замену пересадки костного мозга на переливание лейкомассы. Стволовые клетки предварительно мобилизуют в кровь введением препарата G-CSF (однако зрелые Т-клетки из этой крови все равно нужно удалять).

После пересадки врачи часто сталкиваются с проблемой восстановления пула CD4+ Т-хелперов. Это связано с недостаточной активностью тимуса у взрослых и ослаблением экспрессии молекул MHC-II, что уменьшает объем «ниш» для этих клеток.

Экспериментальные модели

Исторически РТПХ изучали, нанося родительские лимфоциты на хорион-аллантоисную оболочку куриных эмбрионов. Современная стандартная модель — введение лимфоидных клеток мыши-родителя гибридам первого поколения (F1).

Патогенез модели: гибрид F1 не отторгает клетки родителя (нет чужеродных антигенов), но донорские лимфоциты распознают антигены гистосовместимости второго родителя и начинают атаку. Введение родительских клеток новорожденным гибридам вызывает болезнь задержки роста (Runt-синдром / Wasting-синдром), которая проявляется облысением, кахексией и поражением слизистых с диареей. При системном введении взрослым особям развивается спленомегалия и гепатомегалия.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы клеточного апоптоза: перфорин-гранзимовый и Fas-FasL пути
• Генетическая совместимость: полиморфизм локусов HLA и правила типирования
• Механизмы отторжения аллотрансплантата
• Роль цитокинов (IL-1, TNFα, TGFβ, G-CSF) в трансплантологии
• Принципы иммуносупрессивной терапии при пересадке органов

Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.