Механизм формирования и работы инфламмосомы
Синтез провоспалительных медиаторов начинается с работы фактора транскрипции NF-κB, который активирует соответствующие гены в ядре клетки. Однако для некоторых медиаторов, таких как цитокины семейства IL-1 (и особенно IL-1β), простого синтеза недостаточно. Клетка производит их в виде неактивных молекул-предшественниц.
Чтобы предшественник стал функционально активным, необходим процесс расщепления — процессинг. Этот процесс реализуется с помощью цитозольного мультибелкового комплекса — инфламмосомы.
Процесс сборки и работы комплекса включает следующие этапы:
- Цитозольные рецепторы NALP, относящиеся к семейству NLR, распознают внутриклеточные сигналы опасности.
- Рецепторы NALP, вспомогательные факторы и молекула прокаспазы объединяются в единую структуру. Сборка возможна благодаря тому, что все эти белки имеют в своем составе специфический CARD-домен.
- Внутри собранной инфламмосомы происходит активация фермента каспазы 1.
- Активированная каспаза 1 отщепляет ингибиторный участок от предшественника IL-1β, высвобождая активный цитокин.
Роль рецепторов и корецепторов в активации
Миелоидные клетки врожденного иммунитета активируются преимущественно через рецепторы TLR и NLR. Тем не менее, важную роль играют и другие паттернраспознающие рецепторы (PRR). Часто они не способны активировать клетку в одиночку, но работают как мощные корецепторы.
- Интегрины: Будучи молекулами адгезии, они функционально связаны с тирозинкиназами и молекулами, содержащими ITAM-мотивы. Это позволяет им участвовать в активации важнейших транскрипционных факторов — NF-κB и AP-1.
- С-лектиновые рецепторы: Большинство из них лишь помогает TLR-зависимой активации. Исключением и ярким примером самостоятельной работы служит рецептор Дектин-1.
| Характеристика | Описание рецептора Дектин-1 |
|---|---|
| Структура | Содержит ITAM-последовательность в цитоплазматической части |
| Лиганд | Связывает β-глюканы, входящие в состав клеточной стенки дрожжевых грибов |
| Эффекты | Запускает экспрессию генов ЦОГ-2 и выработку цитокинов (TNFα, IL-6, IL-23) |
| Значение | Играет центральную роль в иммунной защите от грибковых инфекций |
Амплификация воспалительного ответа
Сигнальные пути, запускаемые провоспалительными цитокинами, поразительно похожи на MyD88-зависимую передачу сигнала, характерную для TLR.
Например, пути рецептора IL-1 и TLR практически идентичны. Это объясняется тем, что внутриклеточные порции обоих рецепторов представлены одинаковым TIR-доменом (Toll/IL-1 receptor and resistance domain). В свою очередь, передача сигнала от TNFα вовлекает факторы TRAF2 и TRAF3, что формирует перекрестные связи с путями TLR и TNFR.
Такое структурное и функциональное сходство приводит к амплификации (усилению) ответа. Когда патоген действует на клетки в очаге инфекции, высвобождаются цитокины. Эти цитокины, действуя на другие клетки врожденного иммунитета, дистантно воспроизводят эффекты прямого контакта с патогеном, но уже в значительно большем масштабе. Таким образом, цитокины работают как факторы амплификации первичного ответа на патоген-ассоциированные паттерны (PAMP).
Невоспалительные функции клеток врожденного иммунитета
Описанный выше процесс с участием инфламмосомы и выбросом медиаторов — это классический путь активации (в первую очередь характерен для макрофагов). Его главная цель — запуск воспаления и уничтожение патогена.
Однако дендритные клетки и резидентные тканевые макрофаги способны реализовывать и альтернативные сценарии ответа. К их функциям также относятся:
- Поддержание тканевого гомеостаза.
- Стимуляция регенерации поврежденных тканей.
- Строгое ограничение и подавление избыточных воспалительных реакций.
Для запоминания состава инфламмосомы используйте правило трех «К»: Комплекс собирается рецепторами, Контактирует через домен CARD, и использует Каспазу 1.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему для IL-1β недостаточно только активации гена через NF-κB?
Фактор NF-κB запускает лишь синтез неактивной молекулы-предшественницы. Для обретения биологической активности этой молекуле необходим ферментативный процессинг (отщепление лишнего участка), который осуществляет каспаза 1 в составе инфламмосомы.
Что общего в строении компонентов инфламмосомы?
Все элементы комплекса — цитозольные рецепторы NALP, молекулы прокаспазы и вспомогательные факторы — имеют в своей структуре специфический CARD-домен, за счет которого они и объединяются.
Как рецепторы IL-1 и TLR связаны между собой?
Их внутриклеточные сигнальные пути полностью идентичны, так как цитоплазматическая часть обоих рецепторов содержит TIR-домен (Toll/IL-1 receptor and resistance domain). Это обеспечивает мощную амплификацию воспалительного ответа.
Что ещё разобрать по теме
- Структура и функции TIR-домена в передаче сигналов
- Механизм активации транскрипционных факторов NF-κB и AP-1
- Роль интегринов как корецепторов с ITAM-мотивами
- Противогрибковый иммунитет: рецептор Дектин-1 и β-глюканы
- Перекрестные сигнальные пути TNFα с участием TRAF2 и TRAF3
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Инфламмосома» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.