Общий принцип передачи сигнала
Активация иммунной клетки требует включения определенных генов. Сигнал к этому зарождается на мембране, когда паттернраспознающий рецептор связывается с молекулой микроба (PAMP).
Внеклеточная часть TLR меняет свою форму, и это изменение передается на внутренний TIR-домен. От него вглубь цитоплазмы выстраивается сигнальная цепь из двух типов молекул:
- Адапторные белки (MyD88, TRIF, TIRAP, TRAM) — работают как молекулярные «переходники», объединяя звенья цепи.
- Киназы — ферменты, которые фосфорилируют белки-мишени, переводя их в активное состояние.
Итоговая цель этой эстафеты — ядерные транскрипционные факторы. Они связываются с ДНК и запускают синтез цитокинов. В неактивной клетке эти факторы либо отсутствуют, либо надежно заблокированы ингибиторами.
Классический путь и фактор NF-κB
Почти все рецепторы (кроме TLR-3) используют путь, базирующийся на адапторе MyD88. Он выступает мостиком между рецептором и ферментом IRAK-4. Дальше сигнал идет каскадом через IRAK-1, убиквитин-лигазу TRAF6 и киназу TAK1.
После этого активируется важнейший фермент — тирозинфосфатаза IKK.
- В цитоплазме покоящейся клетки главный фактор воспаления NF-κB крепко связан с белком-ингибитором IκB.
- Комплекс IKK фосфорилирует этот ингибитор.
- К фосфорилированному IκB пришиваются метки убиквитина, и он отправляется на разрушение в протеасому.
- Освобожденный димер NF-κB уходит в ядро и «включает» мощный синтез провоспалительных молекул.
Ветвление каскадов: MAP-киназы и интерфероны
Сигнал может пойти по альтернативным маршрутам, формируя гибкий ответ клетки.
MAP-каскад: На уровне киназы TAK1 путь может разветвиться, запуская серинтреониновые MAP-киназы первого уровня (JNK, p38). Это приводит к сборке фактора AP-1, который важен как для текущего воспаления, так и для последующего адаптивного иммунитета.
MyD88-независимый путь: Характерен для TLR-3 и TLR-4. В нем нет белка MyD88, а его роль выполняет адаптор TRIF. Он может активировать NF-κB через фермент RIP1 или запустить ветвь с участием TRAF3. Вторая ветка активирует транскрипционный фактор IRF3, что заставляет клетку синтезировать интерферон-бета (IFNβ).
Эндолизосомальные рецепторы: TLR-7, 8, 9 сидят внутри эндолизосом и ловят внутриклеточных паразитов и вирусы. Они работают через MyD88, но формируют сложный околорецепторный комплекс, который дополнительно активирует фактор IRF7. Тот переходит в ядро, где запускает гены интерферона-альфа (IFNα).
Толерантность и цитозольные рецепторы NLR
Иммунитет должен вовремя останавливать воспаление. Когда мембранный TLR связывает лиганд, он со временем погружается внутрь клетки (интернализуется) и теряет связь с белком MyD88. Наступает толерантность — клетка временно (на 2–3 суток) перестает отвечать на этот же патоген.
Если патоген пробрался прямо в цитозоль, его встречают другие рецепторы — семейство NLR (например, NOD1/2). Они распознают мурамилпептиды бактерий и используют фермент RICK для активации IKK и MAP-киназ. Принципиальное отличие NLR от некоторых TLR в том, что они не вызывают активацию генов интерферонов.
«ТРИ идет по ТРИФу»: рецептор TLR-3 — единственный из всего семейства, который совершенно не использует MyD88-зависимый путь, а передает сигнал исключительно через адаптор TRIF.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему рецептор TLR-4 считают уникальным?
Он способен использовать оба главных сигнальных каскада. Сначала он работает как MyD88-зависимый рецептор на мембране, а после интернализации — как MyD88-независимый (через TRIF и TRAM) в составе эндосомы.
Какова главная цель активации NF-κB и AP-1?
Их основная задача — перестроить клетку в эффектор: запустить синтез цитокинов, молекул костимуляции, факторов бактерицидности и адгезии, необходимых для развития воспаления.
Чем функционально отличаются мембранные и эндолизосомальные TLR?
Мембранные рецепторы распознают внеклеточных микробов и стимулируют классическое воспаление. Эндолизосомальные реагируют на внутриклеточные агенты (вирусы) и дополнительно включают синтез интерферонов (IRF7) для противовирусной защиты.
Что ещё разобрать по теме
- Строение и функции внутриклеточного TIR-домена
- Роль MAP-киназ и транскрипционного фактора AP-1
- Активация факторов IRF3 и IRF7 и синтез интерферонов
- Механизмы деградации ингибитора IκB в протеасоме
- Передача сигнала от цитозольных рецепторов семейства NLR
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Сигнальные пути Toll-подобных рецепторов» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.