Архитектура молекулы TLR
Toll-подобные рецепторы представляют собой крупные трансмембранные белки, в структуре которых выделяют три ключевых отдела:
- Внеклеточный (LRR-домен). Выполняет функцию «антенны», распознающей чужеродные лиганды. Содержит от 19 до 25 повторяющихся участков, богатых лейцином (Leucine-rich repeats). Пространственно этот домен свернут в форме подковы: ее наружная часть состоит из $\alpha$-спиралей, а внутренняя, непосредственно контактирующая с лигандом — из $\beta$-слоев.
- Трансмембранный участок. Отвечает за закрепление рецептора в липидном бислое и определяет, где именно будет работать рецептор — на клеточной мембране или на мембране внутриклеточных гранул.
- Внутриклеточный (TIR-домен). Сигнальная часть рецептора (Toll/IL-1 receptor and resistance domain). Представляет собой центральный $\beta$-слой, окруженный пятью $\alpha$-спиралями. Отвечает за передачу активационного сигнала внутрь клетки путем взаимодействия с адаптерными молекулами.
Классификация и локализация рецепторов
Расположение TLR в клетке строго зависит от того, какие именно структуры патогена они запрограммированы распознавать.
Поверхностные рецепторы (на клеточной мембране) Сканируют внеклеточное пространство на наличие компонентов клеточных стенок и жгутиков бактерий и грибов.
- TLR-1, TLR-2, TLR-6: Распознают липидсодержащие структуры. Образуют пары (гетеродимеры) для точного распознавания. Комбинация TLR-1/TLR-2 реагирует на триацил-липопептиды грамположительных бактерий, а TLR-2/TLR-6 — на диацил-липопептиды.
- TLR-4: Специализируется на липополисахариде (ЛПС) грамотрицательных бактерий. Исключение: этот рецептор может присутствовать как на мембране, так и в эндолизосомах.
- TLR-5: Реагирует на флагеллин (белок жгутиков сальмонелл и других подвижных бактерий).
- TLR-11: Распознает профилин уропатогенных штаммов кишечной палочки.
Внутриклеточные рецепторы (в эндосомах/лизосомах) Локализованы на мембранах эндоплазматического ретикулума и перемещаются в фаголизосомы для распознавания чужеродных нуклеиновых кислот.
- TLR-3: Реагирует на двуспиральную вирусную РНК.
- TLR-7 и TLR-8: Распознают односпиральную РНК вирусов.
- TLR-9: Нацелен на бактериальную и вирусную ДНК, богатую неметилированными CpG-тандемами.
Механизм активации: от мономера к комплексу
В состоянии покоя рецепторы существуют в виде одиночных молекул — мономеров. Как только лиганд связывается с рецептором, происходит димеризация. Чаще всего образуются гомодимеры (две одинаковые молекулы, например, у TLR-3).
Для успешного захвата мишени рецепторам часто требуются помощники (корецепторы). Самый яркий пример — многоэтапное распознавание бактериального ЛПС рецептором TLR-4:
- ЛПС высвобождается из стенки бактерии.
- В крови он связывается с сывороточным белком LBP.
- Этот комплекс прикрепляется к мембранной молекуле CD14.
- Компонент ЛПС (липид А) погружается в гидрофобную часть молекулы MD-2.
- И только после этого молекула MD-2 (вместе с ЛПС) идеально «встает» во внутреннюю подкову рецептора TLR-4.
Таким образом, сам TLR-4 распознает не напрямую бактериальный токсин, а комплексную структуру вместе с MD-2.
Почему нуклеиновокислые TLR спрятаны внутри?
Рецепторы TLR-3, 7, 8 и 9 направлены своей распознающей частью внутрь цитоплазматических гранул. Когда клетка поглощает патоген путем эндоцитоза, рецепторы мобилизуются из эндоплазматического ретикулума в фаголизосому.
Внутри фаголизосомы микроорганизмы разрушаются, и их генетический материал становится доступен для TLR. Такая скрытая локализация — это защитный механизм. Он предотвращает контакт рецепторов с собственными нуклеиновыми кислотами организма, защищая нас от аутоиммунных реакций. Собственные ДНК и РНК могут попасть в фаголизосомы лишь при массированном патологическом апоптозе клеток.
Поверхностные TLR (1, 2, 4, 5, 6, 11) «ощупывают» микробы снаружи — стенки и жгутики. Внутриклеточные (3, 7, 8, 9) «читают» генетический код (ДНК и РНК) внутри фаголизосом.
Вопросы с занятий и экзамена
В каком состоянии находятся TLR до встречи с патогеном?
В покоящихся клетках рецепторы представлены неактивными мономерами. Они объединяются в димеры только при связывании с лигандом.
Способен ли TLR-4 самостоятельно распознать ЛПС бактерий?
Нет. Для передачи сигнала требуется мультимолекулярный комплекс: корецепторы CD14 и MD-2. Фактически TLR-4 контактирует с молекулой MD-2, связанной с ЛПС.
Могут ли TLR реагировать на собственные ткани организма?
Да, некоторые рецепторы (например, TLR-2, 4) способны распознавать DAMP — молекулярные «образы опасности» или белки теплового шока, выделяющиеся при повреждении собственных клеток.
Что ещё разобрать по теме
- Изменение профиля экспрессии TLR под влиянием цитокинов
- Строение и функции TIR-домена в передаче сигнала
- Специфика формирования гетеродимеров TLR-1/2 и TLR-2/6
- Scavenger-рецепторы и их роль в элиминации апоптотических клеток
- С-лектиновые рецепторы миелоидных клеток
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Toll-подобные рецепторы» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.