Scavenger-рецепторы и С-лектиновые рецепторы

Молекулы, сходные со scavenger-рецепторами, и интегрины

Рецепторы-мусорщики (scavenger-рецепторы) играют критическую роль в антибактериальной защите. При генетическом дефекте или «выключении» генов этих молекул организм теряет способность эффективно бороться с инфекциями, вызванными нейссериями и листериями.

К группе паттернраспознающих молекул, структурно или функционально сходных со scavenger-рецепторами, относят:

• MARCO — выполняет функцию молекулы адгезии.
• CD14 — классический маркер моноцитов и макрофагов. Особенность этого рецептора в том, что он крепится к клеточной мембране с помощью гликозилфосфатидилинозитолового (GPI) якоря. Его главная задача — распознавание липополисахарида (ЛПС) и других липидных компонентов совместно с Toll-подобными рецепторами (TLR).
• CD36 — молекула, отвечающая за клиренс собственных тканей. Она опосредует фагоцитоз клеток, погибших путем апоптоза.

Кроме того, к рецепторам врожденного иммунитета причисляют и некоторые классические молекулы адгезии — интегрины. Отдельные представители этой группы работают как рецепторы системы комплемента. В частности, молекулы, связывающие компонент комплемента C3b:

• β2-интегрин CD11b/CD18 (αMβ2), известный как рецептор CR3.
• β2-интегрин CD11c/CD18 (αXβ2), функционирующий как рецептор CR4.

С-лектиновые рецепторы (CL-рецепторы): суть и локализация

С-лектиновые рецепторы широко экспрессируются на поверхности клеток миелоидного ряда. Их главная задача — обеспечить клетке способность к массивному пиноцитозу и фагоцитозу.

Функционал этих молекул базируется на двух ключевых свойствах:

1. Высокое сродство к определенным углеводным остаткам (выполняют роль паттернраспознающего рецептора).
2. Способность к интернализации, то есть поглощению связанного лиганда для его последующего переваривания.

Наибольшая плотность CL-рецепторов наблюдается на клетках, специализирующихся на активном захвате антигенов. К ним относятся незрелые миелоидные дендритные клетки (интенсивно пиноцитирующие), а также моноциты и макрофаги (профессиональные фагоциты). Интересно, что по мере созревания миелоидных дендритных клеток интенсивность эндоцитоза падает, что сопровождается потерей подавляющего большинства С-лектиновых рецепторов с поверхности мембраны.

Структура и механизм распознавания лигандов

В основе строения рецепторов этой группы лежит С-лектиноподобный домен — CTLD (C-type lectin-like domain). Одна рецепторная молекула может содержать от одного до десяти таких доменов. При контакте с углеводами рецепторы часто объединяются в димеры или олигомеры для более прочного связывания.

Из 17 описанных групп С-лектинов функцию распознавания паттернов берут на себя лишь четыре: группа II (дектин-2, лангерин, DC-SIGN), группа III (коллектины, включая сурфактантные белки А и D), группа V (дектин-1) и группа VI (DEC-205, макрофагальный маннозный рецептор).

Специфичность и зависимость от кальция:

• Большинство CL-рецепторов являются «классическими», то есть способны связывать углеводы исключительно в присутствии ионов кальция (Ca2+).
• Исключения составляют кальций-независимые лектины, например, дектин-1, структурно близкий к рецепторам NK-клеток.
• Чаще всего рецепторы распознают углеводные структуры микроорганизмов, содержащие остатки маннозы. Реже мишенями становятся фукоза, глюкоза и N-ацетилглюкозамин. Специфичность напрямую зависит от способности домена распознавать определенные участки разветвленных углеводных цепей.
• Важный нюанс: само наличие домена CTLD не гарантирует способность связывать сахара. Например, для рецептора DEC-205 углеводная специфичность до сих пор неизвестна.

Механизм иммунологической толерантности: Крайне важно, как С-лектины отличают чужеродные молекулы от собственных. Секрет кроется в том, что мембранные белки и липиды клеток позвоночных богаты сиалированными остатками сахаров, а CL-рецепторы их не распознают. Благодаря этому фагоциты прицельно захватывают только полисахариды микроорганизмов, игнорируя собственные здоровые ткани.

Внутриклеточная судьба и передача сигнала

Основное предназначение лектиновых рецепторов миелоидных клеток — поглощение антигена и его доставка внутрь клетки для расщепления. В отличие от многих других паттернраспознающих молекул, передача активирующего сигнала в ядро для них не является обязательной функцией.

Эндоцитоз комплексов «рецептор-лиганд» запускается специальными внутриклеточными мотивами интернализации:

• Тирозинсодержащий мотив (встречается, например, у макрофагального маннозного рецептора). Он обеспечивает погружение лиганда только до стадии ранних эндосом. После этого рецептор быстро отсоединяется и возвращается (рециклирует) обратно на клеточную мембрану.
• Дилейциновый мотив и триацидный кластер (характерны для DEC-205, DC-SIGN, дектина-1). Направляют поглощенный материал в глубокие слои клетки — вплоть до поздних эндосом и везикул, где хранятся молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II). Это необходимо для качественной подготовки антигена к презентации Т-лимфоцитам.

Среди всех углеводраспознающих рецепторов особняком стоит дектин-1. Это единственная молекула в группе, которая имеет во внутриклеточной части полноценный активационный мотив ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif). Наличие ITAM позволяет дектину-1 не только захватывать антигены, но и самостоятельно передавать мощный активирующий сигнал внутрь клетки.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Строение и функции макрофагального маннозного рецептора (MR/CD206)
• Молекула DEC-205 (CD205) и ее роль в антигенпрезентации
• Роль дектина-1 в защите от инфекций (распознавание β-глюкана)
• Взаимодействие CD14 с Toll-подобными рецепторами (TLR) при распознавании ЛПС
• Классификация молекул адгезии: строение и функции интегринов

Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.