Прионный белок

Нормальный клеточный прион (PrPc)

Нормальная изоформа белка обозначается как $ ext{PrP}^c$ (cellular prion protein). В здоровом организме это обычный гликопротеин, который прочно заякорен в клеточной мембране.

• Структура и свойства: Молекулярная масса составляет 33–35 кДа. В своей вторичной структуре белок содержит очень мало $\beta$-складок (всего около 3%). Отличается чувствительностью к расщеплению ферментами-протеазами.
• Распространение: В наибольшем количестве белок обнаруживается в тканях центральной нервной системы. Кроме того, он присутствует в селезенке, фолликулярных дендритных клетках, лимфатических узлах, желудочно-кишечном тракте и коже.
• Биологическая роль: Белок участвует в жизненно важных процессах: регулирует передачу нервных импульсов, контролирует циркадные ритмы, участвует в метаболизме меди в тканях головного мозга и регулирует процессы деления стволовых клеток в костном мозге.

Патологический прион (PrPsc)

Инфекционная форма белка обозначается как $ ext{PrP}^{sc}$ (scrapie prion protein). Важно понимать, что это не сторонний вирус или бактерия, а изоформа собственного нормального белка, которая образовалась вследствие посттрансляционных модификаций.

Ключевые особенности патогенетической формы:

1. Измененная структура: Молекулярная масса снижена до 27–30 кДа. Происходят резкие конформационные изменения — доля $\beta$-складочных структур возрастает с 3% до 40% и более.
2. Экстремальная устойчивость: Мутировавший белок не разрушается под действием факторов, уничтожающих обычные микроорганизмы. Он устойчив к высоким температурам, радиационному излучению, формальдегиду, $\beta$-пропиолактону и ферментативному протеолизу (включая протеазу К).
3. Агрегация и накопление: Белок приобретает гидрофобные свойства и накапливается в плазматических везикулах. Он склонен образовывать плотные амилоидные фибриллы, так называемые «бляшки».
4. Иммунологическая толерантность: Поскольку патологический прион имеет эндогенное происхождение (это собственный измененный белок), иммунная система организма на него не реагирует. Инфекция протекает без признаков воспаления и классического иммунного ответа.

Механизм размножения (пролиферации)

Пролиферация прионов не связана с классическим размножением микроорганизмов. В основе патогенеза лежит нарушение кинетического равновесия, при котором нормальный белок меняет свою пространственную структуру.

Этапы молекулярной конверсии:

• Контакт: Глобулярный и гидрофобный патологический белок ($ ext{PrP}^{sc}$) вступает во взаимодействие с нормальным мембранным белком ($ ext{PrP}^c$).
• Агрегация: На поверхности клетки формируются специфические комплексы — гетеродимеры.
• Трансформация: Под влиянием патологической формы нормальный белок меняет свою третичную структуру, превращаясь в $ ext{PrP}^{sc}$. Важную роль в этом процессе агрегации и правильного (или неправильного) сворачивания полипептидной цепи играют белки-шапероны (chaperon).
• Цепная реакция: Потеряв нормальные мембранные белки, клетка начинает активно синтезировать новые молекулы $ ext{PrP}^c$. Они, в свою очередь, снова вовлекаются в патологический контакт и трансформируются.

Итогом этого каскада становится массивное накопление нерастворимых агрегатов $ ext{PrP}^{sc}$ внутри нейронов. Инфицируются соседние структуры, а нервные клетки приобретают характерный «губкообразный» вид, что неизбежно ведет к их массовой гибели.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Роль белков-шаперонов в конформационных изменениях
• Участие нормального приона в метаболизме меди
• Механизм формирования амилоидных фибрилл и бляшек
• Морфологическая картина гибели нейронов (губкообразный вид)

Другие темы раздела «Медленные вирусные инфекции и прионы»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.