Три варианта нарушений апоптоза
Тканевой гомеостаз критически зависит от равновесия между митозом и клеточной смертью. Выделяют три основных сценария патологических изменений:
- Чрезмерный апоптоз. Гибель клеток преобладает над их пролиферацией, что ведет к утрате функциональной ткани и атрофии. Этот механизм ярко проявляется при ВИЧ-инфекции, фульминантных формах вирусных гепатитов В и С, хронической ишемии миокарда, а также при нейродегенеративных заболеваниях.
- Недостаточный апоптоз. Клетки выживают там, где в норме должны погибнуть. Это фундаментальная основа гиперпластических процессов и онкологии (особенно при мутациях гена p53 и в гормонозависимых карциномах яичника, молочной и предстательной желез). Также недостаток апоптоза ведет к аутоиммунным болезням, так как в организме сохраняются «запрещенные» клоны В-лимфоцитов, продуцирующие аутоантитела.
- Незавершенный апоптоз. Специфическое состояние, характерное для опухолевого роста. Из-за отсутствия адекватного фагоцитоза апоптозные тельца подвергаются аутолизу. В окружающую среду выходят клеточные онкогены, цитокины и факторы роста. Они действуют как мощные митогены, подстегивая деление соседних живых опухолевых клеток.
Физиологические триггеры и их поломки
Клетки погибают под действием строго определенных стимулов. Если эти механизмы ломаются или извращаются, возникает патология:
- Депривация факторов роста. Без специфических сигналов выживания запускается митохондриальный путь гибели. Активируются проапоптотические белки семейства Bcl-2, а синтез защитных факторов (Bcl-2, Bcl-XL) падает. Так погибают гормонозависимые клетки без гормонов, нейроны при утрате фактора роста нерва и лимфоциты без антигенной стимуляции.
- Повреждение ДНК. В норме белок p53 тормозит клеточный цикл в фазе G1, давая время на репарацию. Если починить ДНК нельзя, p53 активирует сенсоры Bax и Bak, запуская гибель. При мутации или отсутствии p53 клетка выживает, накапливает генетические дефекты и малигнизируется.
- Накопление белков с нарушенным фолдингом. Мутации, старение, тепловой стресс или дефицит кислорода и глюкозы приводят к скоплению неправильно упакованных протеинов в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). Развивается ЭПР-стресс и реакция Unfolded Protein Response, итог которой — активация каспаз. Это ключевой механизм болезней Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона и, вероятно, сахарного диабета 2-го типа.
Роль в иммунитете и клиническое значение
Апоптоз критически важен для работы иммунной системы и адаптации тканей к повреждениям:
- Элиминация аутореактивных лимфоцитов. В норме лимфоциты, способные атаковать собственные антигены, уничтожаются. Сбой этого предохранителя — прямой путь к аутоиммунной агрессии.
- Работа цитотоксических Т-лимфоцитов (цТЛ). Они уничтожают инфицированные и опухолевые мишени, минуя классические пути. цТЛ выделяют гранзимы (протеазы, напрямую расщепляющие белки и активирующие каспазы) или связываются с рецепторами смерти через FasL.
- Атрофия при обтурации. Закупорка выводных протоков вызывает апоптоз паренхимы. Классические примеры: атрофия поджелудочной и околоушной слюнной желез, а также гидронефроз при обтурации мочеточников.
- Воспаление и иммунные реакции. Путем апоптоза погибают клетки инфильтрата (лимфоциты при иммунном воспалении, полиморфно-ядерные лейкоциты — при гнойном). Также апоптоз лежит в основе отторжения трансплантата и гибели корковых клеток тимуса (при действии кортикостероидов или формировании толерантности).
Аббревиатура ИНН для видов дисрегуляции: Избыточный (ведет к атрофии), Недостаточный (ведет к опухолям и аутоиммунитету), Незавершенный (распад телец стимулирует рост рака).
Вопросы с занятий и экзамена
Какова роль белка p53 в регуляции апоптоза?
Он оценивает целостность ДНК. При критических повреждениях p53 блокирует клеточный цикл и инициирует апоптоз через активацию белков Bax и Bak, предотвращая развитие злокачественных опухолей.
Как цитотоксические Т-лимфоциты убивают клетки-мишени?
Они используют гранзимы, которые проникают в клетку и напрямую активируют эффекторные каспазы. Альтернативный вариант — уничтожение мишени через связывание Fas-лиганда (FasL) с Fas-рецепторами.
Что происходит при незавершенном апоптозе?
Апоптозные тельца не поглощаются макрофагами, а подвергаются аутолизу. Из них высвобождаются факторы роста, цитокины и онкогены, которые стимулируют деление соседних опухолевых клеток.
Почему возникает ЭПР-стресс?
Он развивается из-за накопления в эндоплазматическом ретикулуме белков с неправильной пространственной структурой на фоне гипоксии, старения, теплового стресса или генетических мутаций.
Что ещё разобрать по теме
- Митохондриальный путь апоптоза и функции семейства белков Bcl-2
- Молекулярные механизмы реакции на несвернутые белки (Unfolded Protein Response)
- Морфология телец Каунсильмена при вирусных поражениях печени
- Роль апоптоза в формировании иммунологической толерантности в тимусе
- Рецепторный путь апоптоза: взаимодействие Fas и FasL
Разберите тему целиком в курсе «Патанатомия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Нарушения регуляции апоптоза» и ещё 4 414 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 153 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Некроз. Апоптоз»
Бесплатные видеоуроки: патанатомияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.