Первичные мишени и ключевые пути патогенеза
Повреждающие экзогенные или эндогенные факторы воздействуют на ключевые мишени клетки: цитоплазматическую мембрану, эндоплазматический ретикулум и митохондрии.
Выделяют пять основных патогенетических путей развития некроза:
- Дефицит АТФ вследствие угнетения окислительного фосфорилирования.
- Генерация активных форм кислорода (АФК) и развитие оксидативного стресса.
- Нарушение кальциевого гомеостаза с перегрузкой цитоплазмы ионами $Ca^{2+}$.
- Денатурация белков при связывании их с убиквитином.
- Утрата селективной проницаемости клеточными мембранами.
Энергетическое истощение и внутриклеточный ацидоз
Падение выработки макроэргов в митохондриях приводит к расщеплению остатков АТФ и росту концентрации АМФ (аденозинмонофосфата). АМФ активирует анаэробный гликолиз, что влечет быструю утилизацию и истощение запасов гликогенa.
Усиление гликолиза приводит к накоплению молочной кислоты (лактата). Вместе с фосфатами, выходящими при гидролизе АТФ и фосфолипидов, лактат вызывает внутриклеточный ацидоз (снижение pH). Закисление цитоплазмы подавляет большинство ферментов, однако создает оптимальную среду для лизосомальных гидролаз, запускающих самопереваривание клеточных элементов.
Кальциевый каскад и мембранная деструкция
Поступление свободных ионов $Ca^{2+}$ из внеклеточного пространства, а также из цистерн эндоплазматической сети и митохондрий активирует группу гиdestructive-ферментов:
- АТФазы — ускоряют распад последних запасов АТФ, усугубляя энергетический дефицит.
- Фосфолипазы — расщепляют фосфолипиды цитоплазматической и митохондриальной мембран.
- Протеазы — разрушают белковый каркас цитоскелета.
- Эндонуклеазы (ДНКаза, РНКаза) — осуществляют гидролиз ДНК и РНК.
Параллельно избыточное образование АФК (синглетный кислород, супероксид-анион, гидроксильный радикал, перекись водорода $H_2O_2$) вызывает перекисное окисление липидов, ингибирует катионные помпы и нарушает мембранный транспорт. Потеря избирательной проницаемости также провоцируется действием комплемента, перфоринов, литических вирусов и формированием белковых гипоксических уплотнений при ишемии.
Роль убиквитина в денатурации белков
Повреждение клетки инициирует синтез убиквитина — низкомолекулярного белка из 76 аминокислотных остатков, присущего всем эукариотам. В присутствии АТФ убиквитин формирует ковалентные связи с лизиновыми основаниями белков, сокращая их жизненный цикл за счет денатурации.
Накопление комплексов белков с убиквитином приводит к образованию специфических морфологических маркеров:
- Тельца Маллори в гепатоцитах при токсическом алкогольном поражении печени.
- Цитоплазматические тельца в нейронах ЦНС при дегенеративных процессах (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона).
Аббревиатура А-К-Ф-М для запоминания последовательности каскада: Ацидоз (накопление лактата) → Кальций (выход $Ca^{2+}$ в цитоплазму) → Ферменты (активация фосфолипаз, протеаз, нуклеаз) → Мембранолиз (разрушение оболочек и некроз).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему ионы кальция считают ключевым медиатором необратимого повреждения клетки?
Ионы $Ca^{2+}$ активируют Ca²⁺-зависимые фосфолипазы, протеазы и эндонуклеазы, которые разрушают мембранные фосфолипиды, белки цитоскелета и нуклеиновые кислоты, переводя повреждение в необратимую стадию.
Как внутриклеточный ацидоз влияет на ферменты при некрозе?
Снижение pH инициирует подавление активности большинства цитоплазматических ферментов, но одновременно активирует кислые лизосомальные гидролазы, вызвающие автолиз клетки.
В каких клинических ситуациях ведущую роль играет оксидативный стресс?
Генерация АФК определяет патогенез некроза пневмоцитов при оксигенотерапии (РДС новорожденных), реперфузионных повреждений при инфаркте миокарда и гибели гепатоцитов при передозировке парацетамола.
Что ещё разобрать по теме
- Специфика дефицита АТФ при ишемическом некрозе кардиомиоцитов
- Патогенез реперфузионного синдрома при восстановлении кровотока
- Механизмы прямого мембраноповреждающего действия вирусов и системы комплемента
- Образование телец Маллори в гепатоцитах как показатель денатурации белка
- Роль лизосомальных гидролаз в автолизе тканей
Разберите тему целиком в курсе «Патанатомия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Патогенез некроза» и ещё 4 414 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 153 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Некроз. Апоптоз»
Бесплатные видеоуроки: патанатомияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.