Патогенез апоптоза

Сигнальные механизмы и роль каспаз

Передача сигналов для запуска апоптоза осуществляется через рецепторы клеточной мембраны или путем прямого воздействия на внутриклеточные структуры. Сигналы делятся на две группы:

• Негативные (блокируют апоптоз): передаются гормонами и факторами роста.
• Позитивные (индуцируют апоптоз): поступают через Fas-лиганды, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и трансформирующий фактор β.

Некоторые проапоптогенные факторы действуют напрямую на органеллы. Например, глюкокортикоиды вызывают гибель клетки, взаимодействуя со специфическими рецепторами на ядерной мембране.

Центральное звено патогенеза — активация каспаз. Это цистеиновые протеазы, расщепляющие белки строго в области остатков аспарагиновой кислоты. Ферменты каскада делятся на контролирующие и интегрирующие.

Механизм их действия включает:

1. Активацию самих каспаз.
2. Расщепление многочисленных мишеней (белков цитоскелета и клеточного матрикса). Основной удар приходится на ядро и ядерные белки, участвующие в транскрипции, репликации и репарации ДНК.
3. Кульминацию: активацию нуклеаз и ферментов, разрушающих нуклеопротеины.

Частный пример — работа каспазы-3: она превращает неактивную цитоплазматическую ДНКазу в активную форму, что вызывает внутринуклеосомальное расщепление ядерной ДНК.

Внутренний (митохондриальный) путь

Этот механизм реализуется за счет изменения проницаемости митохондриальных мембран. Индукторами выступают отсутствие факторов роста и трофических гормонов, а также воздействие агентов, повреждающих ДНК.

Важнейший триггер апоптоза — цитохром С. В норме он находится в митохондриях, но при выходе в цитозоль запускает процесс гибели. Проницаемость мембран контролирует семейство белков Bcl-2, включающее более 20 протеинов. Их баланс определяет судьбу клетки:

• Промоторы апоптоза (Bax, Bak, Bad): встраиваются в митохондриальную мембрану, формируют каналы и обеспечивают выход цитохрома С в цитозоль.
• Ингибиторы апоптоза (Bcl-2): регулируют проницаемость наружной мембраны, препятствуя утечке цитохрома С.

Если проапоптотические факторы побеждают, высвободившийся цитохром С взаимодействует с фактором Apaf-1 (активатор протеаз, аналог гена ced 9 нематод). Результатом становится индукция протеолитического каскада, определяющего смерть клетки.

Внешний путь (путь рецепторов смерти)

Запускается через поверхностные молекулы — рецепторы смерти. Большинство из них относится к семейству рецепторов ФНО и содержит консервативный внутриклеточный «домен смерти», отвечающий за взаимодействие с другими протеинами. Прототипами служат рецептор ФНО I типа и Fas-рецепторы (CD95).

Механизм активации на примере Fas:

1. Мембранный протеин-лиганд (FasL) экспрессируется преимущественно на активированных Т-лимфоцитах.
2. Т-клетки распознают мишени, имеющие Fas-рецепторы.
3. FasL вызывает перекрестное сшивание молекул Fas-рецепторов.
4. Активируются протеины адаптера, которые связывают и включают каспазу-8.

Внешний путь имеет важное физиологическое значение: он нужен для устранения аутореактивных лимфоцитов и уничтожения клеток-мишеней цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). Блокируют этот путь клеточные протеины FLIP (антагонисты каспаз).

Интересно, что пути могут пересекаться. В ряде клеток каспаза-8 расщепляет белок Bid (проапоптотический член семейства Bcl-2). Это поддерживает митохондриальный путь, и комбинированная активация наносит клетке смертельный удар.

Генетика, элиминация и патология

Генетическая регуляция процесса строго упорядочена. Гены и их белковые продукты делятся на 4 группы: передающие сигнал от мембраны, контролирующие и интегрирующие, осуществляющие апоптоз, а также регулирующие фагоцитоз.

Финальный этап — клиренс (элиминация) апоптозных телец. Происходит их немедленный фагоцитоз соседними клетками и макрофагами. Главное следствие этого — блокирование воспалительной реакции, так как клетки удаляются до выхода их содержимого наружу. Альтернативные пути удаления телец: с секретом желез, а также с лимфо- и кровотоком.

Выделяют 3 патологических варианта нарушений регуляции:

• Чрезмерный апоптоз (превышает уровень пролиферации).
• Недостаточный апоптоз (снижен по отношению к пролиферации).
• Незавершенный апоптоз (связан с отсутствием или нарушением фагоцитоза апоптозных телец).

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизм действия каспазы-3 и внутринуклеосомальное расщепление ДНК
• Взаимодействие цитохрома С с фактором Apaf-1 при митохондриальном пути
• Семейство рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО) и структура «домена смерти»
• Генетическая классификация: 4 группы генов, регулирующих фазы апоптоза
• Патологические варианты: причины чрезмерного, недостаточного и незавершенного апоптоза

Другие темы раздела «Некроз. Апоптоз»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.