Центральная регуляция: гипоталамус и гипофиз
Менструальный цикл запускается в гипоталамусе, где синтезируется гонадолиберин (GnRH). Этот гормон по портальной системе достигает аденогипофиза и стимулирует выработку двух тропных гормонов — лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ).
Ключевая особенность секреции GnRH — её пульсирующий характер:
- Импульсы каждые 60 минут стимулируют преимущественно секрецию ЛГ.
- Импульсы каждые 120 минут — преимущественно секрецию ФСГ.
- Постоянная (непульсирующая) секреция приводит к десенситизации рецепторов и прекращению ответа гипофиза.
Над гипоталамусом стоит регулятор — нейропептид кисспептин, чувствительный к метаболическому и стрессовому статусу. Снижение уровня лептина и инсулина при дефиците массы тела, гиперинсулинемия при ожирении, а также высокий уровень кортизола при хроническом стрессе подавляют экспрессию кисспептина и, как следствие, секрецию GnRH.
Овариальный цикл: фолликул, овуляция, жёлтое тело
В яичнике каждый фолликул содержит ооцит, окружённый двумя типами клеток:
- Тека-клетки под действием ЛГ синтезируют андрогены (в том числе тестостерон).
- Гранулёзные клетки под действием ФСГ с помощью фермента ароматазы превращают андрогены в эстрадиол (Е2).
По мере роста доминантного фолликула в гранулёзных клетках появляются рецепторы к ЛГ. При достижении высокого уровня эстрадиола изменяется тип обратной связи: вместо торможения эстрадиол стимулирует гипофиз, формируя пик ЛГ (LH-surge), который и запускает овуляцию.
После овуляции гранулёзные клетки лютеинизируются и формируют жёлтое тело, секретирующее прогестерон. Прогестерон тормозит гипоталамус и подготавливает эндометрий к имплантации: усиливается рост спиральных артерий, секреция желёз. При отсутствии беременности жёлтое тело регрессирует, спиральные артерии спазмируются, эндометрий отторгается — наступает менструация.
Нарушения на уровне гипоталамуса и гипофиза
Поломки центральной регуляции — частая причина аменореи:
- Функциональная гипоталамическая аменорея — снижение секреции GnRH при дефиците массы тела, чрезмерных физических нагрузках, хроническом стрессе, ожирении и метаболическом синдроме.
- Синдром Кальмана — генетически обусловленное отсутствие GnRH-секретирующих нейронов, часто сочетается с аносмией.
- Опухоли, инфекции, инфильтративные процессы гипоталамуса.
- Гиперпролактинемия (пролактинома, приём нейролептиков): пролактин подавляет кисспептин и секрецию ЛГ/ФСГ.
- Синдром Шихана (послеродовой инфаркт гипофиза) и синдром пустого турецкого седла — выпадение гонадотропной функции.
Нарушения на уровне яичников, матки и надпочечников
Овариальные причины:
- Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Гиперинсулинемия снижает уровень ГСПГ, увеличивая фракцию свободного тестостерона. Андрогены разрушают рецепторы к прогестерону в гипоталамусе, нарушая отрицательную обратную связь. GnRH секретируется с частотой раз в час, что повышает ЛГ, стимулирует тека-клетки, увеличивает синтез андрогенов — формируется порочный круг и ановуляция.
- Преждевременная недостаточность яичников — истощение фолликулярного резерва, верифицируется низким антимюллеровым гормоном (АМГ).
- Дефицит ароматазы — невозможность синтеза эстрадиола.
- Дисгенезия гонад, синдром Шерешевского–Тёрнера.
Маточные причины: синдром Ашермана (внутриматочные синехии после абортов и выскабливаний), синдром Майера–Рокитанского–Кюстнера (аплазия матки и влагалища), нечувствительность эндометрия к гормонам.
Надпочечниковые причины: врождённая дисфункция коры надпочечников (ВДКН) с дефицитом 21-гидроксилазы — накопление 17-OH-прогестерона и сдвиг синтеза в сторону андрогенов; синдром Иценко–Кушинга с гиперкортизолемией, подавляющей кисспептин. Также к нарушениям цикла приводит гипотиреоз.
Лабораторная диагностика
Базовая оценка включает определение ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона на 21 день цикла, тестостерона, ДГЭА-сульфата, 17-OH-прогестерона, АМГ, пролактина и ТТГ.
- Низкие ЛГ и ФСГ — гипогонадотропный гипогонадизм (функциональная гипоталамическая аменорея, синдром Кальмана, синдром Шихана).
- ЛГ повышен, ФСГ нормален; ЛГ/ФСГ > 2 — характерно для СПКЯ.
- Высокие ЛГ и ФСГ — первичная овариальная недостаточность или резистентность яичников.
- Низкий АМГ — истощение фолликулярного резерва; высокий АМГ — поддерживает диагноз СПКЯ.
- Низкий эстрадиол — недостаточность яичников или дефицит ароматазы.
- Низкий прогестерон на 21 день — ановуляторный цикл.
- Высокий тестостерон при нормальном ДГЭА-С — овариальный источник (СПКЯ); высокий ДГЭА-С и 17-OH-прогестерон — надпочечниковый источник (ВДКН).
Ключевые моменты
- Менструальный цикл регулируется осью гипоталамус–гипофиз–яичники с обязательным пульсирующим характером секреции GnRH.
- Кисспептин — главный модулятор GnRH, чувствительный к метаболизму, лептину, инсулину и кортизолу.
- Двухклеточная теория: тека-клетки под действием ЛГ дают андрогены, гранулёзные клетки под действием ФСГ через ароматазу синтезируют эстрадиол.
- Пик ЛГ возникает за счёт смены отрицательной обратной связи на положительную при высоком эстрадиоле и запускает овуляцию.
- СПКЯ формируется через гиперинсулинемию, снижение ГСПГ, гиперандрогению и потерю чувствительности гипоталамуса к прогестерону.
- Соотношение ЛГ/ФСГ > 2 и высокий АМГ поддерживают диагноз СПКЯ; высокие ЛГ и ФСГ — овариальную недостаточность.
- ДГЭА-сульфат и 17-OH-прогестерон позволяют дифференцировать надпочечниковую гиперандрогению (ВДКН) от овариальной.
- Гиперпролактинемия, гипотиреоз, синдром Кушинга и синдром Шихана — обязательные эндокринные причины для исключения при аменорее.