Определение и общая характеристика
Система комплемента — каскадная система протеолитических ферментов плазмы крови, обеспечивающая гуморальную защиту организма от чужеродных агентов и участвующая в реализации иммунного ответа. Белки комплемента синтезируются преимущественно в печени, циркулируют в неактивной форме и активируются путём последовательного протеолитического расщепления.
Компоненты обозначаются как C1–C9. В реакцию они вступают не в порядке нумерации, а в строго определённой последовательности. При расщеплении каждого белка образуются малые фрагменты (C4a, C2b, C3a, C5a) и крупные фрагменты (C4b, C2a, C3b, C5b). Малые фрагменты выполняют роль анафилатоксинов, крупные участвуют в построении ферментативных комплексов — конвертаз.
Особое значение имеет C1-белок: он состоит из шести субъединиц C1q (связываются с Fc-фрагментом антител), а также C1r и C1s — сериновых протеаз, активирующихся при связывании C1q как минимум с двумя молекулами IgG или одной молекулой IgM. Для активации необходимы ионы кальция.
Функции системы комплемента
Выделяют три основные функции:
- Опсонизация патогена — облегчение фагоцитоза за счёт фиксации C3b и C4b на поверхности микроба.
- Привлечение и активация лейкоцитов анафилатоксинами C3a, C4a, C5a в очаг воспаления.
- Лизис патогена через формирование мембраноатакующего комплекса (МАК), образующего неуправляемую пору в мембране бактерии.
Дополнительные функции: связь врождённого и приобретённого иммунитета, усиление продукции антител, участие в формировании иммунологической памяти, клиренс очага поражения, элиминация иммунных комплексов из тканей.
Классический путь
Эволюционно молодой, но первым описанный путь. Принцип распознавания — связывание высокоспецифических антител с антигеном на поверхности патогена. Ведущая роль принадлежит C1-белку, который связывается с Fc-фрагментом антител (CH2-домен IgG, CH3-домен IgM) или с C-реактивным белком. Антитела должны быть фиксированы на антигене; для активации требуется минимум две молекулы IgG или одна молекула пентамерного IgM.
Каскад реакций:
- Активированный C1 расщепляет C4 (на C4a и C4b) и C2 (на C2b и C2a).
- C4b и C2a образуют C3-конвертазу классического пути (C4b2a).
- C3-конвертаза расщепляет C3 на C3a (анафилатоксин) и C3b.
- Присоединение C3b формирует C5-конвертазу (C4b2a3b), которая расщепляет C5 на C5a и C5b.
Лектиновый путь
Второй по древности путь. Принцип — распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) лектинами врождённого иммунитета: маннозо-связывающим лектином (MBL) и фиколинами. MBL связывается с маннозой, фиколины — с N-ацетилглюкозамином на поверхности бактериальной клетки.
По строению MBL и фиколины аналогичны C1q, но ассоциированы с сериновыми протеазами MASP-1 и MASP-2. Дальнейшие этапы идентичны классическому пути: расщепление C4 и C2, формирование C3-конвертазы (C4b2a), затем C5-конвертазы и образование C5b. Ключевое отличие — в способе распознавания патогена и стартовом распознающем комплексе.
Альтернативный путь
Эволюционно самый древний путь. Активируется по принципу «отсутствия своего» — отсутствия белков-ингибиторов комплемента на клетке-мишени. Ключевую роль играет компонент C3, относящийся к семейству тиоэфирсодержащих белков.
Этапы каскада:
- Спонтанный гидролиз C3 на C3a и C3b; C3b ковалентно фиксируется на чужеродной поверхности.
- К C3b присоединяется фактор B, который под действием фактора D расщепляется на Ba и Bb.
- Образуется C3-конвертаза альтернативного пути (C3bBb), стабилизируемая пропердином — единственным известным положительным регулятором системы комплемента, выделяемым активированными нейтрофилами.
- Присоединение второй молекулы C3b формирует C5-конвертазу (C3bBb3b), расщепляющую C5.
Терминальные этапы и мембраноатакующий комплекс
Терминальные (литические) этапы одинаковы для всех трёх путей. Главная задача — формирование неуправляемого ионного канала в мембране клетки-мишени.
Последовательность сборки МАК:
- К фрагменту C5b последовательно присоединяются C6, C7, C8.
- Образующийся комплекс встраивается в мембрану и связывает молекулы C9, которые полимеризуются, формируя трансмембранную пору.
- Через пору происходит неуправляемый ток ионов и воды, нарушается осмотическое давление, наступает осмотический лизис клетки.
Подобный механизм образования пор универсален и для других систем (перфорин цитотоксических лимфоцитов), и всегда приводит к гибели клетки-мишени.
Ключевые моменты
- Система комплемента — каскад протеолитических ферментов C1–C9, синтезируемых в печени.
- Три пути активации: классический (антитела IgG/IgM + C1), лектиновый (MBL/фиколины + MASP), альтернативный (спонтанный гидролиз C3, фактор B, фактор D).
- Все пути сходятся на образовании C3-конвертазы и C5-конвертазы.
- Анафилатоксины C3a, C4a, C5a привлекают лейкоциты; C3b и C4b опсонизируют патоген.
- Пропердин — единственный положительный регулятор, стабилизирует C3-конвертазу альтернативного пути.
- Терминальный этап одинаков для всех путей: сборка МАК из C5b–C9 с формированием поры.
- Функции комплемента: опсонизация, хемоаттракция, лизис, элиминация иммунных комплексов, связь врождённого и адаптивного иммунитета.
- Для активации классического пути необходимы минимум две молекулы IgG или одна молекула IgM, связанные с антигеном.