Понятие фармакокинетики и механизмы переноса веществ
Фармакокинетика — совокупность процессов всасывания, распределения, депонирования, биотрансформации (превращения) и выделения лекарственных веществ в организме. Всасывание невозможно без переноса препарата через клеточную мембрану, и реализуется он четырьмя механизмами.
- Пассивная диффузия — перенос без переносчика и без затрат АТФ; доступен только для малых, незаряженных и неполярных молекул, идёт по градиенту концентрации.
- Облегчённая диффузия — аналогична пассивной, но обеспечивается белком-переносчиком, что позволяет переносить крупные и заряженные молекулы.
- Активный транспорт — идёт против градиента концентрации с затратами АТФ; реализуется в виде унипорта, симпорта и антипорта (вещества переносятся одновременно). Классический пример — Na⁺/K⁺-АТФаза.
- Пиноцитоз — захват вещества участком мембраны с образованием везикулы; имеет ограниченное фармакологическое значение.
Пути введения лекарственных препаратов
Все пути введения делятся на энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные (минуя ЖКТ).
- Энтеральные: внутрь и ректально — простота введения, но низкая биодоступность; сублингвальный и трансбуккальный — минуют печень, так как венозный отток идёт в систему верхней полой вены, а не в воротную.
- Парентеральные: внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, подкожный, ингаляционный, субарахноидальный, интраназальный, трансдермальный.
Внутривенно и внутриартериально нельзя вводить масляные растворы — риск жировой эмболии. Внутримышечно и подкожно противопоказаны раздражающие и гипертонические растворы (например, магнезия). Субарахноидальный путь применяется для спинальной и эпидуральной анестезии местными анестетиками. Ингаляционный путь используют при бронхиальной астме и ХОБЛ.
Пресистемная элиминация и биодоступность
Биодоступность — процент лекарственного вещества, достигающего системного кровотока в неизменённом виде. Перед попаданием в кровь препарат теряется в ЖКТ и при первом прохождении через печень.
- Внутрь и ректально — 20–50%; исключение — фторхинолоны (ципрофлоксацин ~70%, остальные близки к 100%).
- Сублингвально и трансбуккально — высокая, но ограничена вкусом и скоростью всасывания.
- Внутривенно и внутриартериально — 100%.
- Внутримышечно и подкожно — 90–95%.
- Ингаляционно, субарахноидально, интраназально, трансдермально — обычно низкая, так как препараты предназначены для местного действия (например, фторированные ингаляционные ГКС). Исключения системного применения: окситоцин и вазопрессин интраназально, фентаниловые и никотиновые пластыри трансдермально.
Распределение и объём распределения
Распределение неравномерно и зависит от способности препарата проходить тканевые барьеры: гематоэнцефалический, гематоофтальмический, плацентарный. В отличие от фенестрированных капилляров периферии, сосуды мозга лишены фенестр, поэтому через ГЭБ проходят только липофильные вещества пассивной диффузией либо субстраты активного транспорта (например, леводопа).
Объём распределения (Vd) — гипотетический объём жидкости, в котором концентрация лекарства после распределения была бы равна его концентрации в плазме. Низкий Vd (~5 л) означает преимущественное нахождение препарата в крови; ~40 л — равномерное распределение; очень высокий Vd (сотни–тысячи литров) — накопление внутри клеток. Клиническое значение: при сыпном тифе (риккетсии — облигатные внутриклеточные паразиты) препарат выбора — доксициклин с высоким Vd; аминогликозиды, несмотря на бактерицидность, неэффективны из-за низкого Vd.
Депонирование и биотрансформация
Депонирование — накопление препаратов в тканях (мышцы, кости, жир, белки плазмы). Амиодарон депонируется в жировой ткани и может вызывать кардарон-индуцированный тиреотоксикоз; отмена препарата не устраняет эффект, поэтому добавляют антитиреоидные средства. Тетрациклины (доксициклин) накапливаются в костях, что противопоказано детям. Диклофенак депонируется в мышцах.
Биотрансформация бывает специфической (метаболическая) и в виде конъюгации.
- Специфическая: леводопа → дофамин (ДОФА-декарбоксилаза); валацикловир → ацикловир; этанол → ацетальдегид (алкогольдегидрогеназа).
- Неспецифическая: система цитохрома P450 (микросомальные ферменты печени), включающая множество изоформ.
- Конъюгация: присоединение глутатиона, сульфата или глюкуроновой кислоты. Парацетамол через P450 превращается в гепатотоксический метаболит, обезвреживаемый глутатионом; ацетилцистеин (АЦЦ) повышает уровень глутатиона и защищает печень.
Индукторы P450 (ускоряют метаболизм других препаратов, ослабляя их действие): фенобарбитал, фенитоин, гризеофульвин, рифампицин. Ингибиторы P450 (усиливают и пролонгируют действие других препаратов): циметидин, левомицетин (хлорамфеникол), фуразолидон, метронидазол, грейпфрутовый сок. Алкогольдегидрогеназу блокируют левомицетин, метронидазол и цефалоспорины — приём алкоголя на их фоне противопоказан.
Экскреция, клиренс и элиминация
Экскреция осуществляется преимущественно почками и печенью; дополнительно — лёгкими, потом, слюной и грудным молоком. Выделение с молоком клинически значимо: даже малые концентрации препаратов опасны для новорождённого с низкой активностью P450.
Клиренс — объём плазмы, очищаемой от вещества за единицу времени; ключевой клинический показатель — клиренс креатинина, отражающий функцию почек. Элиминация = экскреция + биотрансформация. Практически важен период полуэлиминации (T½) — время, за которое из организма выводится 50% введённого препарата; он указывается в инструкциях и справочниках.
Дозировки и стационарные концентрации
- Нагрузочная (ударная) доза — для быстрого достижения терапевтической концентрации.
- Поддерживающая доза — поддерживает постоянный уровень препарата в крови (например, инфузия фентанила, пропофола и миорелаксанта при наркозе или морфина через инфузомат).
- Минимальная и максимальная терапевтические дозы ограничивают зону эффективности; ниже минимальной — нет эффекта, выше максимальной — токсический эффект.
- Летальная доза и LD50 — доза, вызывающая гибель 50% подопытных животных.
Стационарная концентрация (Css) устанавливается, когда скорость поступления препарата равна скорости его элиминации. Диапазон между минимальной и максимальной Css называют широтой терапевтического действия (терапевтическое окно, терапевтический индекс). Превышение Css max ведёт к токсичности: например, передозировка морфина вызывает угнетение дыхательного центра и смерть.
Ключевые моменты
- Фармакокинетика включает всасывание, распределение, депонирование, биотрансформацию и экскрецию.
- Сублингвальный и трансбуккальный пути минуют печень благодаря оттоку в верхнюю полую вену.
- Биодоступность при внутривенном введении составляет 100%, при пероральном — обычно 20–50%.
- Высокий объём распределения определяет проникновение препарата внутрь клеток (доксициклин при риккетсиозах).
- Цитохром P450 — главная система неспецифической биотрансформации; индукторы и ингибиторы существенно меняют действие сопутствующих препаратов.
- Парацетамол гепатотоксичен через метаболит P450; защита — конъюгация с глутатионом, усиливаемая ацетилцистеином.
- Метронидазол, левомицетин и цефалоспорины блокируют алкогольдегидрогеназу — алкоголь противопоказан.
- Терапевтическое окно ограничено минимальной и максимальной стационарными концентрациями; его превышение ведёт к токсичности.