Классификация антибиотиков
Антибактериальные препараты делятся на бактерицидные (убивают микроорганизмы) и бактериостатические (останавливают рост). Для запоминания основных групп используется мнемоника, объединяющая ключевые классы:
- Тетрациклины — тетрациклин, доксициклин, тигециклин;
- Хинолоны/фторхинолоны — левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин;
- Гликопептиды — ванкомицин, тейкопланин;
- Цефалоспорины пяти поколений — цефазолин, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, цефтаролин;
- Сульфаниламиды — сульфаметоксазол;
- Аминогликозиды — гентамицин, стрептомицин;
- Карбапенемы — меропенем, имипенем, дорипенем, эртапенем;
- Пенициллины — пенициллин G и V, антистафилококковые (нафциллин, оксациллин, диклоксациллин), аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин), антипсевдомонадные (пиперациллин);
- Макролиды — азитромицин, кларитромицин, эритромицин;
- Рифампицин, метронидазол, монобактамы (азтреонам), оксазолидиноны (линезолид).
Механизмы действия
Антибиотики поражают пять ключевых мишеней бактериальной клетки.
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Ванкомицин, тейкопланин и циклосерин связываются с D-аланиновым остатком, блокируя транспептидазу и образование пептидогликана. Фосфомицин ингибирует фермент MurA на этапе синтеза предшественников. Бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) благодаря четырёхчленному бета-лактамному кольцу связываются с пенициллин-связывающими белками (PBP) и нарушают поперечные сшивки. Бактерии вырабатывают бета-лактамазы, расщепляющие это кольцо; для их подавления применяют клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам.
Повреждение клеточной мембраны
Даптомицин формирует канал, через который выходят ионы калия, что нарушает мембранный потенциал и синтез АТФ; в лёгких инактивируется сурфактантом. Полимиксины работают как катионный детергент, разрушая мембрану — высокотоксичны, применяются как препараты резерва.
Нарушение синтеза нуклеотидов
Сульфаметоксазол блокирует дигидроптероатсинтетазу, триметоприм — дигидрофолатредуктазу. Комбинация (ко-тримоксазол, бактрим) обеспечивает бактерицидный эффект.
Воздействие на ДНК и РНК
Метронидазол и нитрофурантоин в анаэробных условиях образуют свободные радикалы, повреждающие ДНК. Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Фторхинолоны блокируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV.
Ингибирование синтеза белка
Рибосома бактерии (70S) состоит из субъединиц 30S и 50S. На 30S действуют аминогликозиды (бактерицидно) и тетрациклины (бактериостатически). На 50S — макролиды, клиндамицин, хлорамфеникол, линезолид.
Спектр действия
Грам-положительные бактерии
Против метициллин-чувствительного S. aureus (MSSA) используют пенициллины, антистафилококковые пенициллины, цефалоспорины I поколения, фторхинолоны. Против MRSA — ванкомицин, даптомицин (кроме пневмонии), цефтаролин, ко-тримоксазол, линезолид. S. pneumoniae и S. pyogenes чувствительны к пенициллинам, аминопенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, клиндамицину. Энтерококки резистентны к большинству бета-лактамов; работают аминопенициллины, нитрофурантоин (при цистите), а против ванкомицин-резистентного E. faecium — линезолид. Listeria требует препаратов, проникающих внутрь клетки: аминопенициллины и ко-тримоксазол.
Грам-отрицательные бактерии
Мнемоника HENS PEcKS: Haemophilus, Enterobacter, Neisseria, Serratia, Proteus, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas. P. aeruginosa и Acinetobacter требуют антипсевдомонадных пенициллинов, цефалоспоринов III–IV поколений, карбапенемов, аминогликозидов. ESBL-продуценты лечатся карбапенемами, аминогликозидами, комбинацией цефтазидим/авибактам. Stenotrophomonas maltophilia чувствительна преимущественно к ко-тримоксазолу.
Анаэробы и атипичные возбудители
Анаэробы выше диафрагмы — клиндамицин; ниже диафрагмы — метронидазол. При C. difficile-колите — пероральный ванкомицин или метронидазол. Атипичные возбудители (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella) — макролиды, респираторные фторхинолоны, тетрациклины. Спирохеты (Borrelia, Treponema) — доксициклин, пенициллин G.
Эмпирическая антибиотикотерапия
- Внебольничная пневмония: азитромицин, доксициклин или амоксициллин/клавуланат; при госпитализации — цефтриаксон + азитромицин.
- Госпитальная пневмония: ванкомицин + пиперациллин/тазобактам или цефепим (покрытие MRSA и Pseudomonas).
- Пиелонефрит: цефтриаксон внутривенно; осложнённый — добавление ванкомицина и антипсевдомонадных препаратов.
- Неосложнённый цистит: нитрофурантоин или фосфомицин.
- Внебольничный менингит: цефтриаксон + ванкомицин; листериозный — ампициллин.
- Сепсис, остеомиелит: препарат выбора — ванкомицин (часто в комбинациях).
Побочные эффекты и взаимодействия
Нейротоксичность: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, полимиксины, линезолид (серотониновый синдром при сочетании с антидепрессантами). Гематологические нарушения: цитопении при приёме пенициллинов, цефалоспоринов, ко-тримоксазола, хлорамфеникола, линезолида. Ототоксичность и нефротоксичность: аминогликозиды и ванкомицин. Лёгочный фиброз: нитрофурантоин. Тендиниты и разрыв ахиллова сухожилия: фторхинолоны. Удлинение QT: фторхинолоны, макролиды. Дисульфирамоподобная реакция с алкоголем — метронидазол, цефтриаксон. Гемолитическая анемия при дефиците Г6ФДГ: сульфаниламиды, фторхинолоны, нитрофурантоин. Фотосенсибилизация: доксициклин, ко-тримоксазол. Препараты широкого спектра (клиндамицин, карбапенемы, цефалоспорины III–IV) повышают риск C. difficile-колита.
Беременным противопоказаны фторхинолоны, тетрациклины, ко-тримоксазол, хлорамфеникол. Опасные комбинации: цефалоспорины + аминогликозиды (нефротоксичность), аминогликозиды + петлевые диуретики, тетрациклины с молочными продуктами (нарушение всасывания), макролиды и ко-тримоксазол с варфарином (повышение МНО).
Ключевые моменты
- Пять механизмов действия: ингибирование клеточной стенки, повреждение мембраны, нарушение синтеза ДНК, РНК, нуклеотидов и белка.
- Бета-лактамы связываются с PBP; основной механизм резистентности — бета-лактамазы, нейтрализуемые клавуланатом, сульбактамом, тазобактамом.
- MRSA требует ванкомицина, линезолида или цефтаролина; даптомицин неэффективен при пневмонии.
- Анаэробы выше диафрагмы — клиндамицин, ниже диафрагмы — метронидазол.
- Атипичные пневмонии лечат макролидами, респираторными фторхинолонами или доксициклином.
- Аминогликозиды и ванкомицин обладают ото- и нефротоксичностью; их комбинация с цефалоспоринами или петлевыми диуретиками опасна.
- Фторхинолоны и макролиды удлиняют QT-интервал и могут провоцировать torsades de pointes.
- Препараты широкого спектра — главный фактор риска псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile.