Токсическое действие аммиака
Аммиак оказывает многостороннее токсическое действие, наиболее значимое — в нервной ткани. Главный механизм связан с усиленным синтезом глутамата из α-кетоглутарата и далее глутамина. Внешне это выглядит благоприятно (повышение глутамата — предшественника ГАМК), однако последствия преимущественно негативные.
- Снижение пула α-кетоглутарата → угнетение цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) и развитие гипоэнергетического состояния в мозге.
- Уменьшение скорости реакций трансаминирования, поскольку α-кетоглутарат — главный акцептор аминогрупп.
- Сдвиг равновесия «глутамат → глутамин» в сторону глутамина → дефицит глутамата → снижение синтеза ГАМК (тормозного медиатора) → судорожная готовность и нарушение тормозных импульсов.
- Накопление глутамина повышает осмотическое давление в нейронах и астроцитах, способствуя отёку мозга.
- Протонирование NH₃ с образованием иона аммония сдвигает рН в щелочную сторону → алкалоз.
Пути использования углеродных скелетов аминокислот
Аминокислоты по судьбе углеродного скелета делятся на три группы:
- Гликогенные — дают пируват или метаболиты ЦТК и используются для глюконеогенеза: глицин, аланин, серин, цистеин, аспартат, аспарагин, глутамат и др.
- Кетогенные — превращаются в ацетил-КоА или ацетоацетат: лейцин и лизин.
- Смешанные — дают и глюкозу, и кетоновые тела: изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан.
Поступление аминокислот в ЦТК через α-кетоглутарат (из глутамата), сукцинил-КоА (из валина, метионина), фумарат и оксалоацетат составляет так называемые анаплеротические реакции, поддерживающие пул промежуточных метаболитов цикла.
Обмен серина и глицина. Фолиевая кислота
Серин — заменимая аминокислота, синтезируется из 3-фосфоглицерата (промежуточный продукт гликолиза) через дегидрирование, трансаминирование и гидролиз. Катаболизируется до пирувата, далее в ацетил-КоА или глюкозу.
Глицин образуется из серина под действием серин-гидроксиметилтрансферазы; коферментом служит тетрагидрофолиевая кислота (H₄-фолат), которая принимает β-углеродный атом серина с образованием N⁵,N¹⁰-метилен-H₄-фолата.
Производные H₄-фолата переносят одноуглеродные фрагменты:
- метилен-H₄-фолат — синтез дТМФ и регенерация метионина;
- метенил- и формил-H₄-фолат — синтез пуриновых нуклеотидов.
Катаболизм глицина (глицинсинтаза) даёт CO₂, NH₃ и метилен-H₄-фолат.
Синтез H₄-фолата и сульфаниламиды
Из фолиевой кислоты в печени двумя последовательными восстановлениями NADPH образуется H₄-фолат: сначала фолатредуктаза даёт H₂-фолат, затем дигидрофолатредуктаза — H₄-фолат. Последний фермент ингибируется противоопухолевым препаратом метотрексатом.
Гиповитаминоз фолиевой кислоты возникает при недостатке овощей, нарушении всасывания (отсутствие фактора Касла, гепатиты, циррозы). Дефицит снижает синтез нуклеотидов, что критично для быстро делящихся клеток (эритропоэз) и приводит к мегалобластной анемии.
Сульфаниламиды — структурные аналоги парааминобензойной кислоты (ПАБК), предшественника фолиевой кислоты у бактерий. Они выступают конкурентными ингибиторами бактериальных ферментов синтеза фолата. Человек получает фолат с пищей, поэтому препараты обладают избирательным бактериостатическим действием.
Обмен метионина и S-аденозилметионина
Метионин — незаменимая аминокислота, инициирует трансляцию (кодон AUG) и служит главным донором метильных групп. Активная форма — S-аденозилметионин (SAM), образуется из метионина и АТФ под действием метионин-аденозилтрансферазы. После отщепления метильной группы превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAГ), далее в гомоцистеин.
Регенерация метионина из гомоцистеина требует метил-H₄-фолата и витамина B₁₂, что связывает обмен метионина с обменом серина, глицина и фолата. Альтернативный путь — превращение гомоцистеина в цистеин с участием пиридоксальфосфата (B₆).
При генетических дефектах ферментов или гиповитаминозах фолата и B₆ развивается гомоцистинурия: накопление гомоцистина в крови и тканях, эктопия хрусталика, остеопороз, тромбозы.
Биологические функции SAM
SAM участвует в синтезе многочисленных метилированных соединений:
- Фосфатидилхолин — три последовательных метилирования фосфатидилэтаноламина (расход трёх SAM).
- Карнитин — переносчик ацильных групп в митохондрии; образуется из лизина с трёхкратным метилированием.
- Креатин — синтезируется из аргинина, глицина и метионина; в мышцах фосфорилируется до креатинфосфата, служащего быстрым резервом для регенерации АТФ.
- Синтез адреналина, метилирование оснований ДНК и РНК.
- Обезвреживание токсичных и лекарственных веществ путём их метилирования.
Ключевые моменты
- Токсичность аммиака реализуется через истощение α-кетоглутарата, угнетение ЦТК, дефицит ГАМК и осмотический отёк мозга.
- Аминокислоты делятся на гликогенные, кетогенные (Лей, Лиз) и смешанные; их метаболиты пополняют ЦТК.
- H₄-фолат — кофермент переноса одноуглеродных фрагментов для синтеза нуклеотидов и регенерации метионина.
- Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу человека, сульфаниламиды — синтез фолата у бактерий.
- Дефицит фолиевой кислоты вызывает мегалобластную анемию из-за нарушения синтеза нуклеотидов.
- SAM — универсальный донор метильных групп; превращается в SAГ и гомоцистеин.
- Реметилирование гомоцистеина требует B₁₂ и метил-H₄-фолата; синтез цистеина — B₆.
- Метионин необходим для синтеза фосфатидилхолина, карнитина, креатина, адреналина и реакций детоксикации.