Конкурентное ингибирование ферментов

Механизм конкурентного ингибирования

Процесс основан на структурной аналогии. Ингибитор (I) по своему строению очень похож на субстрат (S), поэтому он комплементарен участкам связывания (так называемым якорным площадкам) активного центра фермента (E).

Между субстратом и ингибитором возникает прямая конкуренция за одно и то же место на ферменте. Возможны два сценария развития событий:

• Нормальная реакция: фермент взаимодействует с субстратом. Образуется фермент-субстратный комплекс (ES), на каталитическом участке происходит химическое превращение, после чего высвобождаются продукты реакции (P) и свободный фермент.
• Ингибирование: фермент связывает ингибитор. В результате возникает неактивный комплекс фермент-ингибитор (EI). Ингибитор физически перекрывает доступ субстрату к каталитическому участку, и продукт реакции не образуется.

Особенности и кинетика

Главная отличительная черта конкурентного ингибирования — его обратимость. Ингибитор удерживается в активном центре слабыми нековалентными связями и легко отсоединяется при изменении условий, не разрушая и не изменяя необратимо структуру фермента.

Эффект ингибитора напрямую зависит от концентрации субстрата. Если значительно повысить концентрацию субстрата, он начнет вытеснять ингибитор из активных центров. Вероятность образования рабочего комплекса ES станет гораздо выше, чем неактивного EI, и ингибирование будет преодолено.

С точки зрения кинетики Михаэлиса-Ментен это проявляется следующим образом:

• Максимальная скорость ($V_{max}$): остается неизменной. При достаточно высоком (избыточном) количестве субстрата фермент всё равно достигает своей максимальной производительности.
• Константа Михаэлиса ($K_m$): повышается. Сродство фермента к субстрату кажется сниженным. Чтобы достичь половины от максимальной скорости реакции, теперь требуется гораздо больше субстрата, чем в отсутствии ингибитора.

Уравнения равновесия

При конкурентном ингибировании в системе параллельно протекают два конкурирующих процесса связывания:

1. Формирование комплекса с субстратом и последующий катализ:

$E + S \leftrightarrow ES \rightarrow E + P$

1. Формирование тупикового комплекса с ингибитором:

$E + I \leftrightarrow EI$

Комплекс EI не способен к дальнейшим превращениям и не дает продукта.

Медицинское значение

Принципы конкурентного ингибирования активно применяются в фармакологии и терапии различных патологий.

Лечение заболеваний поджелудочной железы При острых панкреатитах и панкреонекрозах происходит опасное высвобождение активного протеолитического фермента — трипсина — в кровь и окружающие ткани. Это запускает процесс аутолиза (самопереваривания) органа. Для остановки этого разрушительного процесса пациентам вводят пептидные ингибиторы трипсина (например, апротинин, контрикал, трасилол). Связываясь с ферментом, они блокируют его активность.

Использование псевдосубстратов Некоторые конкурентные ингибиторы действуют как псевдосубстраты (антиметаболиты). Они занимают активный центр, и фермент даже может провести реакцию, но в итоге синтезируется продукт с нарушенной, «неправильной» структурой. Такие соединения полностью лишены нормальной функциональной активности. Классический пример такого механизма — действие сульфаниламидных антибактериальных препаратов.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Особенности неконкурентного ингибирования
• Механизмы необратимого ингибирования ферментов
• Строение активного центра фермента
• Основы кинетики Михаэлиса-Ментен
• Аллостерическая регуляция ферментативной активности

Другие темы раздела «Энзимология»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.