Мутации ДНК

Причины и механизмы возникновения

Мутации возникают, когда изменения первичной структуры ДНК остаются незамеченными и нерепарированными клеточными системами. Среди главных причин выделяют ошибки в работе ДНК-полимераз в процессе репликации, сбои систем репарации, а также влияние агрессивной внешней среды (например, радиации) и внутренних химических мутагенов.

Химические мутагены могут действовать по-разному:

• Алкилирующие агенты. Присоединяют алкильную группу к N7 пуринового кольца гуанина. Это меняет его способность к ионизации: при последующем копировании ДНК напротив такого измененного гуанина встает тимин (вместо нормального цитозина). В итоге в следующем поколении клеток пара G—C навсегда заменяется на A—T.
• Интеркалирующие агенты. Это вещества, которые физически встраиваются (интеркалируют) между азотистыми основаниями спирали ДНК, нарушая ее геометрию и препятствуя нормальной репликации.

Классификация точечных мутаций (замены)

Наиболее изученным и распространенным типом повреждений являются точечные мутации. Самая частая их разновидность — замена одного нуклеотида на другой. В зависимости от того, как это изменение отражается на кодируемом белке, выделяют три типа мутаций.

Сдвиг рамки считывания

Помимо замен, к точечным дефектам относятся вставки (инсерции) и делеции (выпадения). Масштаб их последствий зависит от количества затронутых нуклеотидов:

1. Без сдвига рамки считывания. Возникает, если добавляется или выпадает количество нуклеотидов, кратное трем (например, целый триплет). Смысл остальных кодонов не меняется. Белок будет просто удлинен или укорочен на соответствующее число аминокислот, но сохранит свою основу.
2. Со сдвигом рамки считывания (frameshift mutation). Происходит при выпадении или вставке числа нуклеотидов, не кратного трем. Это фатальное изменение: вся информация после точки мутации считывается рибосомой неправильно. В результате синтезируется пептид со случайной последовательностью аминокислот. Часто такой сдвиг приводит к случайному формированию стоп-кодона вскоре после места мутации, из-за чего полноразмерный белок не образуется.

Влияние на организм и эволюцию

Мутации могут затрагивать не только кодирующие области, но и регуляторные элементы. Например, дефекты в области CpG-островков промоторов приводят к снижению или полному отсутствию экспрессии гена, даже если кодирующая часть не повреждена.

Клинические последствия сильно зависят от типа клеток:

• Мутации в половых клетках передаются по наследству и становятся причиной наследственных болезней у потомства, вызывая структурные и функциональные изменения белков.
• Мутации в соматических клетках не наследуются, но провоцируют функциональные нарушения (метаболические, морфологические) у самого организма-носителя.

В то же время, генетическая изменчивость является двигателем эволюции (филогенеза). Процессы амплификации генов, независимые мутации в их копиях (дивергенция) и рекомбинации участков хромосом при мейозе (кроссинговер) приводят к появлению новых свойств и семейств родственных белков.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизм действия алкилирующих и интеркалирующих мутагенов
• Свойства генетического кода (вырожденность)
• Работа репарирующих систем ДНК
• Рекомбинация и кроссинговер при мейозе
• Регуляторные мутации и CpG-островки

Другие темы раздела «Матричные биосинтезы»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.