Орнитиновый цикл

Компартментализация и ферменты

Синтез мочевины требует строгого распределения ферментов внутри гепатоцита. Процесс начинается в матриксе митохондрий, а затем переносится в цитозоль.

Митохондриальный этап обеспечивают два фермента:

• Карбамоилфосфатсинтетаза I — инициирующее звено, потребляющее энергию.
• Орнитинкарбамоилтрансфераза.

Дальнейшие преобразования катализируют цитозольные ферменты:

• Аргининосукцинатсинтетаза.
• Аргининосукцинатлиаза.
• Аргиназа — фермент, непосредственно отщепляющий мочевину.

Последовательность биохимических реакций

Орнитиновый цикл включает пять ключевых реакций, обеспечивающих включение двух атомов азота в будущую молекулу мочевины.

1. Свободный аммиак связывается с углекислым газом. Затрачиваются 2 молекулы АТФ, и под действием карбамоилфосфатсинтетазы I образуется карбамоилфосфат. Здесь фиксируется первый атом азота.
2. Карбамоилфосфат взаимодействует с орнитином, образуя цитруллин, который затем транспортируется через мембрану в цитозоль.
3. Цитруллин конденсируется с аспартатом (донором второго атома азота). Реакция катализируется аргининосукцинатсинтетазой с расщеплением 1 молекулы АТФ до АМФ.
4. Аргининосукцинат распадается на аргинин (продолжает цикл) и фумарат (отправляется в митохондрию).
5. Аргиназа гидролизует аргинин с высвобождением мочевины (конечного продукта) и регенерацией орнитина, который возвращается в митохондрию для нового оборота.

Связь с ЦТК и энергетический баланс

Синтез мочевины — энергозатратный анаболический путь. На образование одной молекулы мочевины расходуются 3 молекулы АТФ, однако рвутся 4 макроэргические связи (так как одна АТФ распадается до АМФ и пирофосфата). Дополнительная энергия тратится на транспорт метаболитов через мембраны и экскрецию мочевины почками (за счет работы $Na^+,K^+$-АТФазы).

Цикл мочевины тесно сопряжен с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК) через фумарат. Фумарат превращается в малат, а затем в оксалоацетат, из которого путем трансаминирования регенерирует аспартат. На этапе дегидрирования малата образуется NADH, окисление которого в дыхательной цепи дает 3 молекулы АТФ, частично компенсируя энергетические затраты орнитинового цикла.

Регуляция процесса

Основным стимулом для ускорения цикла является высокая концентрация аммиака. Кроме того, существует два главных механизма регуляции:

• Аллостерическая активация. Карбамоилфосфатсинтетаза I обязательно требует присутствия N-ацетилглутамата. Его синтез усиливается при избытке аргинина, что запускает каскад ускорения всего цикла.
• Индукция ферментов. При высокобелковой диете, голодании или тяжелой физической работе (когда распад тканевых белков усилен) гормон кортизол стимулирует синтез ферментов орнитинового цикла и глюконеогенеза.

Нарушения цикла и гипераммониемия

При поражениях печени (гепатиты, цирроз) или наследственных дефектах ферментов аммиак не превращается в мочевину и накапливается в крови. Это состояние называется гипераммониемией.

Избыток аммиака сдвигает реакцию глутаматдегидрогеназы в сторону образования глутамата, истощая запасы $\alpha$-кетоглутарата. Это приводит к угнетению ЦТК и острому дефициту АТФ (гипоэнергетическому состоянию), от которого в первую очередь страдает головной мозг. Клинически это проявляется судорогами, рвотой, потерей сознания.

При наследственных блоках цикла (например, дефекте карбамоилфосфатсинтетазы I) пациентам назначают малобелковую диету, а также вводят бензоат или фенилацетат. Эти вещества связывают глицин и глутамин соответственно, образуя комплексы, которые выводят лишний азот с мочой в обход заблокированного орнитинового цикла.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизм образования и роль N-ацетилглутамата
• Цикл регенерации аспартата из фумарата
• Типы наследственной гипераммониемии (маркеры в крови и моче)
• Транспортные формы азота (глутамин, аланин) из мышц в печень

Другие темы раздела «Обмен аминокислот»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.