Взаимодействие иммунитета и новообразования
Динамика противостояния иммунной системы и злокачественных клеток протекает в три последовательных этапа:
- Элиминация. На ранних этапах защитные системы успешно распознают и уничтожают трансформированные клетки, не давая болезни развиться.
- Фаза равновесия. Если часть клеток выживает, возникает своеобразный баланс. Иммунитет сдерживает рост, но опухолевый потенциал сохраняется. Этот период может длиться очень долго.
- Прогрессирование (ускользание). Новообразование полностью выходит из-под контроля, преодолевает защитные барьеры и начинает активно расти.
Ключевые клетки и механизмы цитолиза
Основную задачу по разрушению злокачественных клеток берут на себя цитотоксические лимфоциты.
Естественные киллеры (NK-клетки) действуют молниеносно, без предварительного созревания. Они распознают на поверхности опухоли молекулы клеточного стресса MICA и MICB, реагируя поликлонально.
Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), напротив, требуют времени. Их предшественники — наивные CD8+ Т-лимфоциты — должны получить информацию об антигене от дендритных клеток (в комплексе с молекулами MHC-I). Для их дифференцировки и пролиферации необходим интерлейкин-2 (IL-2), который поставляют Т-хелперы 1 типа (Th1).
Уничтожение мишеней происходит тремя основными путями:
- Контактный цитолиз: классический выброс перфоринов и гранзимов.
- Fas-зависимый апоптоз: взаимодействие рецептора Fas на опухоли с FasL на лимфоцитах.
- TRAIL-опосредованный апоптоз: передача смертельного сигнала через контакт молекулы TRAIL (на NK-клетках, моноцитах или дендритных клетках) с рецептором смерти DR5 на поверхности опухоли.
Роль помощников: Т-хелперы и γδT-клетки
Вспомогательные клетки не убивают опухоль напрямую, но создают условия для ее гибели.
CD4+ Т-лимфоциты (Th1) не только помогают созревать киллерам, но и запускают очаговое «иммунное воспаление». Они активируют макрофаги, что в итоге приводит к тромбозу местных сосудов, нарушению питания (трофики) опухоли и ее косвенной гибели.
Также в защите участвуют γδT-клетки. Точный механизм их работы до конца не изучен, однако предполагается прямой цитолиз. Важность этих клеток доказана в экспериментах: мыши, лишенные генов γ- или δ-цепей рецептора, гораздо чаще заболевают раком, чем животные с дефектами классических αβ-рецепторов.
Интерферон-гамма — главное молекулярное оружие
Важнейшим эндогенным фактором противоопухолевой защиты выступает интерферон-гамма (IFNγ). Сначала его выделяют NKT-клетки, а затем — NK- и Th1-лимфоциты.
Как работает IFNγ:
- Останавливает деление: стимулирует выработку белков p21 и p27, которые блокируют ферменты клеточного цикла (киназы Cdk2 и Cdk4).
- Запускает самоуничтожение: индуцирует каспазу 1, а также рецепторы Fas на опухоли.
- Наводит на цель: заставляет клетки выделять хемокины CXCL9 и CXCL10, которые приманивают в очаг свежие Т-лимфоциты с рецептором CXCR3.
- Добивает: подавляет рост сосудов (ангиогенез) и активирует макрофаги.
Почему иммунитет проигрывает?
Несмотря на мощный арсенал, готовая опухоль редко исчезает сама по себе. Главная причина кроется в способности злокачественных клеток ускользать от атаки и подавлять активность защитников.
Показательный пример — туморинфильтрирующие лимфоциты (TIL). Это Т-клетки (в основном CD8+), которые смогли проникнуть вглубь новообразования. В условиях организма (in vivo) они функционально парализованы из-за потери структурных элементов рецептора (обычно ζ-цепи). Если же извлечь их и обработать цитокинами (IL-2) в пробирке, их способность убивать раковые клетки восстанавливается.
Гуморальный ответ (антитела) также неэффективен. Система комплемента блокируется защитными факторами мембран, а макрофаги слабо реагируют на антитела без выраженного воспаления. Хуже того, возникает феномен «усиления опухолевого роста»: антитела оседают на антигенах опухоли, физически пряча их от смертоносных Т-киллеров. Поэтому антитела сегодня используются в основном для диагностики (как онкомаркеры) или в качестве искусственных таргетных лекарств (иммунотоксинов).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему антитела не уничтожают опухоль?
Гуморальный ответ не обладает защитным действием. Факторы на поверхности клеток разрушают компоненты комплемента, а фагоциты слабо привлекаются из-за нехватки провоспалительных сигналов. Иногда антитела даже «экранируют» опухоль от Т-лимфоцитов.
Что такое туморинфильтрирующие лимфоциты (TIL)?
Это лимфоциты (преимущественно CD8+), проникшие в ткань опухоли. In vivo они находятся в спящем состоянии из-за потери рецепторных ζ-цепей, однако in vitro их активность можно восстановить с помощью цитокинов.
Как формируется противоопухолевая память?
После встречи с антигенами образуются клетки Т-памяти (как CD8+, так и CD4+). В экспериментах они обеспечивают отторжение при повторной пересадке такой же опухоли. На этом принципе пытаются создать противоопухолевые вакцины.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы ускользания опухоли от иммунного надзора
- Процессинг и презентация опухолеспецифических антигенов
- Строение и функции молекул TRAIL и DR5
- Принципы создания таргетных иммунотоксинов
- Роль LAK-клеток в микроокружении опухоли
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.