Защита от внеклеточных бактерий
В борьбе с внеклеточными бактериями ключевую роль играют гуморальные механизмы и фагоцитоз.
Врожденный гуморальный ответ Первыми в борьбу вступают естественные антитела класса IgM. Они распознают базовые бактериальные антигены (липополисахарид, фосфорилхолин, пептидогликан) и запускают классический путь активации комплемента. Это приводит к опсонизации (мощной стимуляции фагоцитоза) или прямому лизису патогена (например, при инфекциях, вызванных нейссериями). Дополнительно эпителиальные клетки и фагоциты выделяют дефензины, а пентраксины помогают связывать бактерии.
Адаптивный гуморальный ответ Вне зависимости от успехов врожденной защиты, дендритные клетки захватывают антигены (в том числе экзотоксины) и мигрируют в региональные лимфоузлы для презентации CD4+ Т-лимфоцитам.
- В ответ преобладает активация Th2-клеток (тогда как Th17 мобилизуют нейтрофилы, а Th1 отвечают за IFNγ-зависимую часть ответа).
- В-лимфоциты распознают антиген, презентируют его Th2-клеткам и получают костимулирующий сигнал через рецептор CD40.
- Клональная пролиферация В-клеток обеспечивается цитокином IL-4.
- В зародышевых центрах лимфоидных фолликулов (при участии фолликулярных дендритных клеток и CXCR5+ Т-хелперов) происходит повышение сродства (аффинности) В-клеточного рецептора и переключение его изотипов.
Сформированные плазматические клетки мигрируют в костный мозг, красную пульпу селезенки или мозговые шнуры лимфоузлов, секретируя высокоспецифичные антитела. На слизистых оболочках доминирует IgA. Антитела способны самостоятельно нейтрализовать токсины в просвете кишечника, обездвиживать бактерии (антижгутиковые антитела) и многократно усиливать фагоцитоз.
Механизмы выживания внутриклеточных патогенов
Защита от внутриклеточных бактерий рассматривается на классическом примере микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis). Попадая воздушно-капельным путем в организм, они взаимодействуют с альвеолярными макрофагами. Рецепторы TLR-2 и TLR-4 распознают компоненты клеточной стенки бактерии. Однако микобактерии используют фактор вирулентности липоарабиноманнан (LAM), который, связываясь с остатками маннозы, блокирует внутриклеточную передачу сигналов от TLR.
Развивается незавершенный фагоцитоз — состояние, при котором макрофаг поглотил бактерию, но патоген сохраняет жизнеспособность из-за ряда блоков:
- Нарушается слияние фагосомы с лизосомой (отсутствует необходимый фактор EEA1).
- Блокируется работа V-АТФазы, из-за чего pH внутри фагосомы остается на уровне 6,0–6,3 (тогда как для переваривания требуется pH 5,0).
- В эндосомах не активируются кислые гидролазы и катепсин D.
- Подавляется кальциевый ответ.
- Блокируются сигнальные каскады (через киназу $PI_3K$, а также факторы ERK1/2 и p38).
Помимо этого, микобактерии индуцируют антиапоптотический белок Bcl-2, искусственно продлевая жизнь инфицированному макрофагу, который утрачивает бактерицидность и превращается в безопасный резервуар для возбудителя.
Эффекторное звено и гибель внутриклеточных возбудителей
Чтобы уничтожить персистирующую внутри макрофагов инфекцию, требуется индукция мощного клеточного ответа. Дендритные клетки эндоцитируют фрагменты бактерий и мигрируют в лимфоузлы. Их активация через TLR-2/4 приводит к формированию DC1-клеток и секреции IL-12, что направляет развитие адаптивного ответа по пути Th1.
Процесс уничтожения включает следующие этапы:
- Специфические Th1-лимфоциты распознают эпитопы на MHC-II инфицированных макрофагов.
- Т-клетка передает активирующий сигнал макрофагу через взаимодействие молекулы CD154 (на лимфоците) и CD40 (на макрофаге).
- Th1-лимфоциты выделяют комплекс цитокинов, главными из которых являются IFNγ и TNFα.
- Под их действием в макрофаге запускается экспрессия индуцибельной NO-синтазы.
- Синтезируется оксид азота (NO), который соединяется с супероксидрадикалом, образуя пероксинитрит — именно этот фактор проникает в фагосомы и вызывает гибель микобактерий.
Если эффективный Th1-ответ не развивается (на фоне клеточного иммунодефицита или сдвига к Th2), организм отграничивает инфекцию, формируя гранулему. Это проявление гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), которое сдерживает бактерии, но одновременно приводит к иммунному повреждению тканей. Гуморальный ответ при этом лишен протективного значения, а иммунологическая память (после инфекции или вакцинации БЦЖ) остается невысокой.
Для запоминания последовательности активации при внутриклеточной инфекции: Дендритная клетка выделяет IL-12, который вызывает Th1, а тот стреляет «дуплетом» из IFNγ + TNFα, чтобы включить NO-синтазу и убить патоген.
Вопросы с занятий и экзамена
Зачем нужны фолликулярные дендритные клетки?
В зародышевых центрах они удерживают на своей поверхности иммунные комплексы, обеспечивая отбор клонов В-лимфоцитов с наибольшим сродством (аффинностью) к антигену.
Почему макрофаг не может переварить микобактерию туберкулеза?
Бактерия вызывает незавершенный фагоцитоз: она нарушает слияние фагосомы с лизосомой (нет фактора EEA1) и блокирует V-АТФазу, из-за чего внутри фагосомы не создается кислая среда (pH остается около 6,0–6,3).
Какой молекулярный фактор непосредственно убивает микобактерии внутри макрофага?
Гибель бактерий вызывает пероксинитрит — токсичное соединение, которое образуется при взаимодействии оксида азота (NO) с супероксидрадикалом под влиянием цитокинов IFNγ и TNFα.
Что ещё разобрать по теме
- Процессы в зародышевых центрах: переключение изотипов и гипермутации.
- Взаимодействие костимулирующих молекул (CD40-CD154) в лимфоузлах и тканях.
- Механизмы формирования и структурные особенности гранулемы.
- Роль γδT-лимфоцитов в раннем иммунном ответе.
- Патогенез иммунного повреждения по механизму гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Противобактериальный иммунитет» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.