Опухолевые антигены

Основные классы опухолевых антигенов

По происхождению опухолеассоциированные антигены делятся на несколько больших групп. Каждая из них имеет свои особенности экспрессии и клиническое значение:

• Вирусные. Это продукты генов вирусов, выступающих возбудителями опухоли. Примеры: EBNA (вирус Эпштейна — Барр), E6 и E7 (вирус папилломы человека), HHV-8.
• Мутантные (уникальные). Продукты мутантных генов, которые в здоровых клетках контролируют клеточный цикл и апоптоз. Встречаются крайне редко и специфичны для конкретной опухоли (p53, Cdk4, Cas8, β-катенин).
• Ракосеменниковые (Cancer-testis antigens, CTA). Экспрессируются у эмбрионов и в гонадах (семенниках) взрослых. Включают серии MAGE (1–12), BAGE, GAGE, NY-ESO-1 и SSX2.
• Дифференцировочные. Нормальные органоспецифические антигены (Melan A/VART-1, тирозиназа, gp100, ПСА, ANKRD30A, GF-AP, TG).
• Амплифицированные. Нормальные молекулы, экспрессия которых несбалансированно усилена. Сюда относят рецептор HER-2/neu, ингибиторы апоптоза BIRC, циклины B1 и D1, Bcr/Abl.
• Продукты аномального процессинга. Нормальные антигены, подвергшиеся чрезмерному гликозилированию (семейство MUC-1 — MUC-7).

Особенности онкосупрессора p53 и эмбриональных маркеров

Белок p53 в здоровой клетке контролирует целостность ДНК и запускает апоптоз при нерепарируемых разрывах. В норме молекула выявляется крайне редко. Однако примерно в 50% злокачественных новообразований ген p53 мутирует. В результате синтезируется нефункциональный белок с увеличенным сроком жизни.

Сам мутантный p53 находят в 20–35% опухолей, а антитела к нему регистрируют в сыворотке в 15–20% случаев. Важная иммунологическая особенность: В-эпитоп белка при мутации не меняется, поэтому антитела в равной степени связываются как с нормальной, так и с дефектной молекулой.

Широко распространенным вариантом являются эмбриональные антигены, в частности — ракосеменниковые (CTA). Идентифицировано более 40 семейств генов CTA (по 1–12 генов в каждом). Их выявляют с помощью библиотек генов семенников и биоинформационного анализа. Исторически первым был открыт антиген MAGE-1 (самое большое семейство, клонированное через Т-клеточные эпитопы), который маркирует клетки меланомы. В опухолевых клетках представители этой группы экспрессируются лишь в 5–10% случаев.

Изменение свойств молекул и аутотолерантность

Злокачественный рост часто сопровождается резким ростом экспрессии дифференцировочных антигенов, что нарушает естественную аутотолерантность. Иммунная система реагирует аутоиммунным процессом, повреждая нормальные ткани. Классический клинический пример — паранеопластические неврологические синдромы, возникающие из-за перекрестного реагирования антител к онконевральным антигенам с клетками нервной системы.

Антигенные свойства могут возникать и из-за избыточного гликозилирования. Например, муцины (семейство MUC) — это белки с повторяющимися доменами, содержащими О-гликозильные группы, разделенные цистеином. В норме они работают как рецепторы молекул адгезии. В онкологии их измененные формы характерны для карцином кишечника и способны индуцировать как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ.

Принципы иммунодиагностики опухолей

Опухолевые антигены чаще указывают на наличие злокачественного процесса в целом, а не на конкретный вид опухоли.

• В клинической практике удобнее выявлять не сами антигены на клетках, а сывороточные аутоантитела к ним (распознающие В-эпитопы). Это технологически проще и обладает высокой специфичностью.
• Главный недостаток — антитела к одному конкретному антигену встречаются редко (около 10%).
• Для повышения точности используют панели антигенов. Например, при колоректальном раке панель из 13 маркеров поднимает чувствительность диагностики с 3–8% (для каждого отдельного белка) до суммарных 46%.

Фундаментальная проблема иммунного ответа кроется в том, что опухолевые антигены не содержат PAMP (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов). Без PAMP факторы врожденного иммунитета не мобилизуются, что не дает адекватно запустить адаптивный Т-клеточный ответ (распознавание Т-антигенов), который представляет наибольшую ценность для реальной противоопухолевой защиты.

Стрессорные молекулы и концепция «Трех Е»

Помимо классических антигенов, опухоли экспрессируют неклассические стрессорные молекулы MICA и MICB. Генетически они кодируются в локусе MHC-I и схожи с ними по третичной структуре, но лишены легкой цепи (β2-микроглобулина) и желобка для связывания пептида. В норме они есть лишь на некоторых клетках кишечника. При стрессе, вирусной инфекции или опухолевом росте они появляются в большом количестве и поликлонально распознаются NK-клетками и γδT-лимфоцитами.

Сформированная опухоль представляет собой своеобразный орган с собственной стромой. В процессе опухолевой прогрессии клетки приобретают автономию и проходят через антигенное упрощение — снижение разнообразия и интенсивности экспрессии антигенов, что ведет к иммунологической толерантности.

Динамика взаимодействия опухоли и иммунитета описывается концепцией «трех Е»:

1. Elimination (элиминация): иммунологическое отторжение чуждых по антигенному составу клеток.
2. Equilibrium (равновесие): иммунитет сдерживает, но не уничтожает опухоль полностью.
3. Escape (ускользание): опухоль преодолевает иммунный контроль и продолжает расти.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы гиперэкспрессии белков HER-2/neu и циклинов при опухолевом росте.
• Роль стрессорных молекул MICA и MICB во взаимодействии с естественными киллерами (NK-клетками).
• Патогенез паранеопластических неврологических синдромов на фоне перекрестных аутоиммунных реакций.
• Использование сывороточных аутоантител в ранней скрининговой диагностике колоректального рака.
• Перекрывание Т- и В-эпитопов на молекулах опухолевых антигенов.

Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.