Проблема распознавания: роль PAMP и молекул MHC
Опухолевые клетки изначально обладают крайне низкой иммуногенностью. Это связано с тем, что они не экспрессируют PAMP (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны), характерные для микроорганизмов. Дендритные клетки захватывают опухолевые эпитопы и презентуют их Т-клеткам, однако без PAMP этот процесс лишен провоспалительной стимуляции. Как следствие, дендритные клетки вырабатывают мало IL-12 и слабо экспрессируют костимулирующие молекулы (CD80 и CD86). Вместо полноценной активации Т-клеток развивается анергия (отсутствие реакции).
Второй важнейший фактор — изменение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC). Эффективность атаки зависит от того, какие рецепторы представлены на мембране опухоли:
- Успешная атака: клетка экспрессирует опухолевый эпитоп вместе с классическими молекулами MHC-I (A, B, C). Ее распознает и уничтожает цитотоксический CD8+ Т-лимфоцит.
- Утрата всех MHC: при прогрессии опухоль может потерять молекулы MHC-I и начать экспрессировать стрессорные молекулы. Т-лимфоциты ее уже не видят, но она становится идеальной мишенью для NK-клеток (естественных киллеров).
- «Идеальное ускользание»: опухоль теряет классические MHC-I, но сохраняет неклассические (например, HLA-G или E). Отсутствие классических молекул делает ее невидимой для Т-киллеров, а наличие неклассических — блокирует активность NK-лимфоцитов. Иммунный надзор полностью обходится.
Активное подавление: растворимые антигены и цитокины
Помимо маскировки, опухоль переходит в активную защиту, секретируя в микроокружение различные блокирующие факторы. Эти вещества предотвращают распознавание и последующий цитолиз:
- Супрессорные цитокины. Опухоль активно синтезирует IL-10, TGFβ (трансформирующий фактор роста бета) и простагландин Е, которые напрямую подавляют иммунные реакции.
- Растворимые антигены. Смываемые или активно секретируемые антигены связывают антитела и рецепторы лимфоцитов на расстоянии. Образующиеся иммунные комплексы угнетают гуморальный ответ через FcR-зависимый механизм (что особенно значимо при лейкозах).
- Растворимые стрессорные белки (семейство MIC). Это важнейший фактор самозащиты. Молекулы MIC блокируют активирующие рецепторы NKG2D на поверхности NK-клеток. Одновременно экспрессия этих рецепторов на самой опухоли может подавляться.
Дополнительно секретируемые факторы вызывают блокаду экспрессии $\zeta$-цепи (дзета-цепи) рецепторного комплекса лимфоцитов, что приводит к полной утрате функциональной активности туморинфильтрирующих лимфоцитов.
Существует также механизм антигенной модуляции (интернализации комплексов). Если к опухолевому антигену вырабатываются антитела, они связываются с ним на мембране, после чего весь комплекс поглощается внутрь клетки. Ослабление экспрессии антигена на поверхности защищает клетку от Т-киллеров.
Микроокружение и активация регуляторных Т-клеток
Опухоль целенаправленно формирует вокруг себя благоприятное микроокружение. Для стимуляции собственного роста и трофики она синтезирует эпидермальный, тромбоцитарный и фибробластный ростовые факторы. Развитие стромы и ангиогенез обеспечиваются за счет сосудистого ростового фактора (VEGF).
На фоне роста опухоли происходит массивная активация регуляторных Т-клеток (Treg). В регионарных лимфатических узлах и самом опухолевом окружении скапливаются:
- Естественные и индуцированные Treg (включая Th3).
- Клетки специфического фенотипа CD4+CD25hiFOXP3+.
Вступая в прямой контакт с дендритными клетками, Treg выделяют иммуносупрессивные цитокины (в первую очередь TGFβ и IL-10), что приводит к жесткому подавлению эффекторных Т-лимфоцитов как класса CD8+, так и CD4+.
Пути активизации противоопухолевой защиты
Хотя факторы опухолевого микроокружения сильно ограничивают иммунный ответ, разработка подходов к иммунотерапии продолжается. Существуют два главных направления:
1. Усиление иммуногенности опухолей. В 1970-х годах врачи пытались добавлять к слабому опухолевому иммуногену эффект PAMP, используя адъюванты (микобактерии, вакцина БЦЖ, Corynebacterium parvum). Сегодня основной вектор — создание противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток. Их нагружают антигенами in vitro и обрабатывают стимулами, снижающими толерогенность.
2. Усиление эффекторных механизмов. В организм пациента вводятся готовые эффекторные продукты (моноклональные антитела, цитотоксические клетки) или факторы, способствующие их активному образованию in vivo.
Вопросы с занятий и экзамена
Из-за отсутствия у опухолей молекул PAMP презентация антигена происходит без нужной провоспалительной стимуляции. Дендритные клетки выделяют мало IL-12, что приводит к анергии Т-лимфоцитов.
Из-за отсутствия у опухолей молекул PAMP презентация антигена происходит без нужной провоспалительной стимуляции. Дендритные клетки выделяют мало IL-12, что приводит к анергии Т-лимфоцитов.
В чем заключается феномен «идеального ускользания»?
Опухоль теряет классические молекулы MHC-I, чтобы избежать атаки CD8+ Т-киллеров, но сохраняет неклассические (например, HLA-G), которые блокируют реакцию со стороны NK-клеток.
Каким образом растворимые антигены защищают опухоль?
Растворимые формы опухолевых антигенов связываются с рецепторами лимфоцитов на расстоянии и нейтрализуют антитела. Образованные иммунные комплексы подавляют гуморальный ответ через FcR-зависимые механизмы.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм развития анергии Т-клеток при дефектной презентации антигена
- Роль кофакторов в запуске ответа на аллогенные ткани без участия PAMP
- Антигенная модуляция на примере антигена TL при Т-лимфомах
- Биология туморинфильтрирующих лимфоцитов и блокада $\zeta$-цепи
- Механизмы создания противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Ускользание опухоли от иммунного надзора» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.