Митогены и активация комплемента микроорганизмами

Митогенное действие микроорганизмов

Ряд возбудителей несет на своей поверхности молекулы, обладающие выраженным митогенным эффектом на В-лимфоциты. В малых дозах такие вещества ведут себя как тимуснезависимые антигены 1 типа (ТН-1-антигены), однако в высоких концентрациях запускают масштабную митогенную реакцию.

Эта реакция крайне невыгодна для макроорганизма. Она ведет к колоссальным и непроизводительным затратам пластического материала и энергии. В процесс вовлекается огромное число В-клеток, но при этом защитного (протективного) эффекта не возникает. Синтезируются преимущественно IgM-антитела с очень низким сродством к антигену, а иммунологическая память полностью отсутствует.

Молекулы сочетанного действия: пример ЛПС

Некоторые структуры патогенов одновременно сочетают свойства патогенассоциированных паттернов (PAMP), антигенов и митогенов. Классический пример — липополисахарид (ЛПС).

ЛПС взаимодействует с рецепторным комплексом TLR-4/CD14. Это приводит к активации клеток врожденного иммунитета и антигенпрезентирующих клеток (АПК) с экспрессией на них костимулирующих молекул, что в норме должно помогать адаптивному иммунному ответу. Однако эффект ЛПС строго дозозависим:

• В малых дозах: работает как ТН-1-антиген. Распознается В-клеточными рецепторами (BCR) и запускает специфический, хотя и малопродуктивный, гуморальный ответ.
• В высоких дозах: проявляет свойства митогена, который препятствует нормальному развитию гуморальной защиты.

Нейтрализация антител и комплемента

Микроорганизмы способны напрямую связывать ключевые гуморальные факторы, лишая их активности.

Взаимодействие с иммуноглобулинами Бактерии синтезируют белки, работающие как ложные Fc-рецепторы. Например, белок А в клеточной стенке Staphylococcus aureus (особенно богат им штамм Cowan) специфически связывается с участками доменов С_H2 и С_H3 иммуноглобулинов G (IgG). Он конкурирует с истинными Fcγ-рецепторами фагоцитов хозяина, что приводит к резкому ослаблению опсонизации бактерий. Аналогичным конкурентным действием обладает бактериальный белок G.

Связывание компонентов комплемента Вирусы вмешиваются в работу системы комплемента, нарушая преимущественно классический путь его активации:

• Вирус простого герпеса связывает компонент C3b.
• Вирус коровьей оспы перехватывает компонент C4b.

Манипуляции с цитокинами

Вирусы активно продуцируют факторы, модифицирующие иммунный ответ через прямое связывание цитокинов или имитацию их эффектов.

1. Вирус саркомы Шоупа выделяет растворимый фактор, который захватывает фактор некроза опухоли (TNFα). Это не позволяет цитокину связаться с рецепторами клеток и блокирует развитие воспаления.
2. Вирус осповакцины синтезирует ингибитор сериновой протеазы ICA. В здоровом организме этот фермент критически важен для апоптоза и формирования зрелого интерлейкина IL-1β.
3. Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) экспрессирует продукт гена DCRF1 — белок, гомологичный человеческому IL-10. Он полностью воспроизводит его иммуносупрессивные свойства: подавляет секрецию провоспалительных цитокинов и останавливает дифференцировку Th1-клеток. В результате иммунный ответ переключается на менее эффективный гуморальный путь в ущерб клеточноопосредованному иммунитету, который играет главную роль в борьбе с вирусами.

Блокада фагоцитоза и презентации антигенов

Для защиты от захвата фагоцитами микробы используют компоненты своих капсул (гиалуроновую кислоту у грамположительных бактерий, фимбрии у стрептококков, белки шипов у нейссерий).

Сложнее действует микобактерия: она экспрессирует белок, связывающий фибронектин. Тот выступает опсонином для β1-интегринов макрофагов и помогает бактерии проникнуть внутрь. Оказавшись внутри, микобактерия выделяет факторы, препятствующие слиянию фагосомы с лизосомой. В итоге она прячется внутриклеточно и размножается. Убить ее можно только при воздействии IFNγ, который стимулирует образование оксида азота (NO) в фагоците.

Подавление MHC и уход от NK-клеток Вирусы массово снижают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), чтобы ослабить презентацию своих антигенов:

• Аденовирусы блокируют MHC-I (подавляются CD8+ лимфоциты).
• Вирус кори снижает MHC-II (подавляются CD4+ лимфоциты).
• Цитомегаловирус (ЦМВ) подавляет молекулы обоих классов.

Снижение MHC-I должно активировать естественные киллеры (NK-клетки). Чтобы этого избежать, ЦМВ усиливает экспрессию молекулы, сходной с неполиморфной HLA-E, ингибирующей NK-клетки. Также вирусы могут мешать активации киллеров через стрессорные белки: например, белок UL16 цитомегаловируса связывает молекулы MIC и ULBP, не давая им реализовать свою защитную функцию.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы подавления захвата и обработки гликолипидов вирусами (роль молекул CD1d).
• Особенности активации клеток врожденного иммунитета через комплекс TLR-4/CD14.
• Роль сериновой протеазы ICA в формировании активной формы IL-1β и запуске апоптоза.
• Защитная активность стрессорных белков MIC и ULBP при распознавании инфицированных клеток.
• Структура и функции бактериальных капсул (белки шипов нейссерий, фимбрии стрептококков) как ингибиторов фагоцитоза.

Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.