Хемокины

Особенности строения

Большинство хемокинов — это секретируемые белки, хотя встречаются и мембранные формы, выступающие в роли молекул адгезии (например, фракталкин). В биологических жидкостях они обычно существуют в виде гомо- или гетеродимеров, реже — тетрамеров.

Пространственная организация хемокина включает N-концевой участок, N-петлю, сердцевинный домен (состоящий из β-слоев) и С-концевую α-спираль. Интересно, что при димеризации $\alpha$-хемокинов образуется обширная плоскость, которая визуально напоминает участок связывания пептидов в молекулах главного комплекса гистосовместимости (MHC).

Чтобы направлять клетки, хемокины должны сформировать градиент концентрации. Для этого они прикрепляются к гликозаминогликанам (гепарину, хондроитинсульфату) на поверхности клеток или в межклеточном матриксе. Если же ферменты металлопротеиназы отщепят от молекулы индивидуальную N-концевую часть, хемокин превратится в ингибитор.

Классификация хемокинов

В основе структурной классификации лежит взаимное расположение остатков цистеина (С) вблизи N-конца молекулы. Выделяют четыре группы:

1. $\alpha$-хемокины (CXC-хемокины): два остатка цистеина разделены одной любой аминокислотой. Гены этой группы локализованы на хромосоме 4q. Они привлекают преимущественно нейтрофилы (иногда лимфоциты, но не моноциты). Внутри группы выделяют подгруппу ELR-положительных хемокинов, которые способны стимулировать ангиогенез.
2. $\beta$-хемокины (CC-хемокины): остатки цистеина стоят подряд. Гены расположены в основном на хромосоме 17q. Их клетки-мишени — моноциты и лимфоциты (но не нейтрофилы).
3. $\gamma$-хемокины (C-хемокины): минорная группа, у которой всего два остатка цистеина в молекуле. Гены на хромосоме 1q.
4. $\delta$-хемокины (CX$_3$C-хемокины): минорная группа (единственный представитель — фракталкин), где цистеины разделены тремя аминокислотами. Гены на хромосоме 16q.

Внутри одной группы первичная структура белков совпадает на 70–90%, а вот между разными группами гомология не превышает 40%.

Функциональное разделение

По условиям синтеза и секреции хемокины делят на две основные категории:

• Гомеостатические. Секретируются постоянно (в основном стромальными и эндотелиальными клетками). Отвечают за базовое распределение лимфоцитов по здоровым тканям. Например, они направляют предшественников Т-клеток в тимус, обеспечивают их перемещение в процессе созревания и строго распределяют В- и Т-лимфоциты по соответствующим зонам лимфатических узлов.
• Провоспалительные. Вырабатываются в ответ на стимулы — прямое действие патогенов или влияние провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF$\alpha$). Их задача — активировать лейкоциты и стянуть их в очаг воспаления. Они могут синтезироваться заранее и храниться в гранулах лейкоцитов, высвобождаясь при дегрануляции.

Хемокиновые рецепторы и передача сигнала

Рецепторы хемокинов относятся к семейству GPCR (G protein-coupled receptors). Это 7-трансмембранные белки, наружная часть которых распознает лиганд, а внутренняя связана с внутриклеточными G-белками. Система рецепторов избыточна: один рецептор может связывать множество разных хемокинов, и наоборот.

Когда хемокин связывается с рецептором, происходит его димеризация и активация G-белка (замена ГДФ на ГТФ). Тримерный G-белок распадается на две активные части:

• $\beta\gamma$-димер активирует ферменты (фосфолипазу С и PI-3K), что приводит к выбросу кальция и запуску факторов обмена гуаниннуклеотидов (GEF). В итоге активируется малая ГТФаза Rac, незаменимая для перестройки цитоскелета и миграции.
• $\alpha$-цепь с ГТФ подготавливает клетку к движению, активируя миозин II и интегрины для усиления адгезии.

За направление движения клетки отвечает белок Cdc42, который инициирует сборку F-актина на лидирующем крае клетки (формирование ламеллоподии).

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Подробный механизм работы G-белков и цикл ГТФ ↔ ГДФ
• Роль белков Cdc42, Rac и Rap1 в перестройке актинового цитоскелета
• Особенности экспрессии рецепторов при разных типах воспаления (аллергическом, остром, макрофагальном)
• Влияние токсина столбняка на передачу внутриклеточного сигнала от рецепторов
• Многообразие эффектов интерлейкина-8 (CXCL8) при остром воспалении

Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.