Лиганды L-селектина (адрессины)
Рецепторы к L-селектину, которые также называют адрессинами, локализуются преимущественно на поверхности эндотелиальных клеток. К основным представителям этой группы молекул относятся CD34, подокаликсин, эндогликан и GlyCAM-1.
С точки зрения строения, большинство из них представляют собой трансмембранные белки. Во внеклеточной части молекул обязательно присутствует цистеинсодержащий участок, а также муциновый домен, размер которого может варьировать. У эндогликана есть дополнительная структурная деталь — специфический кислый участок на N-конце.
Процесс экспрессии и активации адрессинов имеет ряд важных особенностей:
- CD34 и подокаликсин постоянно находятся на всех эндотелиоцитах, но в неактивной форме. Чтобы они смогли связаться с L-селектином, требуется предварительная активация эндотелиальных клеток цитокинами.
- Помимо эндотелия, молекула CD34 также экспрессируется на стромальных клетках лимфоидных органов и на кроветворных клетках-предшественниках (включая стволовые).
- Молекула GlyCAM-1 уникальна тем, что может существовать как в классической мембранной, так и в растворимой форме. Ее углеводный компонент в муциновом домене имеет разветвленную структуру, состоящую из двух ветвей.
Механизм распознавания и процесс роллинга
Взаимодействие L-селектина с адрессинами основано на распознавании углеводной части лиганда. Чаще всего в роли такой мишени выступают сиалированные детерминанты группового вещества Льюиса, известные как sLex (или CD15). Структурно этот комплекс представляет собой последовательность Sia α2→3 Gal β1→4Fuc α1→GlcNAc.
Для того чтобы связь стала прочнее, необходимо сульфатирование этой детерминанты — процесс присоединения отрицательно заряженной SO3-группы к остатку галактозы или N-ацетилглюкозамина. Однако даже после такой модификации L-селектин формирует с адрессинами исключительно слабую связь.
Дополнительную нестабильность в контакт клеток вносит процесс шединга (shedding), при котором молекулы L-селектина довольно легко отрываются и смываются с поверхности. Из-за этого связь между лейкоцитом и эндотелиальной клеткой остается неустойчивой. Физиологическим проявлением такого слабого взаимодействия становится качение, или роллинг (rolling) лейкоцитов вдоль стенки кровеносного сосуда. Именно этот феномен знаменует собой начало сложного процесса эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла в ткани.
Взаимодействие с E- и P-селектинами
В отличие от L-селектина, E- и P-селектины экспрессируются исключительно на эндотелиальных клетках (это происходит под действием провоспалительных цитокинов) и совершенно отсутствуют на поверхности самих лейкоцитов. Чтобы лейкоциты могли прикрепиться к активированному эндотелию, они используют целый набор специфических рецепторов к E- и P-селектинам:
- PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1, также обозначается как CD162).
- CLA (Cutaneous lymphocyte antigen) — антиген кожных лимфоцитов, который структурно является фукозилированным производным молекулы PSGL-1.
- Различные муцины, содержащие углеводную детерминанту sLex (например, молекулы CD66 и CD24).
- Некоторые представители семейства интегринов (в частности, комплекс α4β7).
Характеристика рецепторов PSGL-1 и CLA
Молекула PSGL-1 по своему строению является сложным сиаломуцином, который имеет участки O- и N-гликозилирования (они присоединяются через остатки аминокислоты тирозина). Этот рецептор можно обнаружить на поверхности моноцитов, нейтрофилов и подавляющего большинства лимфоцитов. Важнейшим условием для связывания PSGL-1 с селектинами является присоединение сульфогруппы к тирозину, который располагается в N-концевой части белка.
Помимо обеспечения физического контакта, PSGL-1 активно участвует во внутриклеточной сигнализации. Его длинный цитоплазматический участок напрямую связан с тирозинкиназой Syk, что позволяет беспрепятственно передавать активационный сигнал с поверхности внутрь клетки.
Особой модификацией PSGL-1 является антиген кожных лимфоцитов — CLA. Он формируется на некоторых пулах Т-клеток при непосредственном участии специфического фермента — α1,3-фукозилтрансферазы VII. Главная функция CLA заключается в обеспечении направленной миграции Т-лимфоцитов в эпидермис. Это достигается благодаря высокому сродству молекулы CLA к E-селектину, который экспрессируется на сосудистом эндотелии кожи.
Дальнейшие этапы клеточной адгезии опосредуются интегринами — наиболее важными и полифункциональными молекулами, которые способны соединять внешнюю и внутреннюю среду клетки, передавая сигналы в обоих направлениях.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему контакт лейкоцита с эндотелием при участии L-селектина настолько нестабилен?
Это связано с тем, что L-селектин формирует с лигандами изначально слабую связь и легко подвергается шедингу (быстро смывается с поверхности клетки).
Где локализуются E- и P-селектины во время воспалительного ответа?
Они экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов под воздействием провоспалительных цитокинов. На самих лейкоцитах эти молекулы отсутствуют.
Каковы условия для взаимодействия CD34 с L-селектином?
Несмотря на то, что CD34 постоянно присутствует на эндотелиоцитах, он находится в неактивной форме. Способность связывать L-селектин появляется только после активации клеток цитокинами.
В чем главная функция антигена кожных лимфоцитов (CLA)?
CLA определяет специфическую миграцию Т-клеток в эпидермис, так как обладает высоким сродством к E-селектину сосудистого эндотелия кожи.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм внутриклеточной сигнализации с участием тирозинкиназы Syk
- Строение и функции детерминанты sLex (CD15)
- Роль фермента α1,3-фукозилтрансферазы VII в иммунной системе
- Особенности экспрессии CD34 на стволовых кроветворных клетках
- Интегрины как молекулы адгезии: строение и двусторонняя передача сигналов
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Селектины и их лиганды» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.