Молекулы адгезии: кто тормозит клетки
Чтобы клетка могла остановиться и выйти из кровотока, ей нужны молекулы адгезии. Главное условие их работы — обратимость контакта. Из четырех групп молекул у млекопитающих для миелоидных клеток критичны три: селектины, интегрины и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF).
Селектины — это тканевые лектины, которые связывают концевые углеводные остатки (маннозу и фукозу) строго в присутствии ионов $Ca^{2+}$.
- L-селектины постоянно экспрессируются на лейкоцитах.
- E-селектины появляются на эндотелии только после его активации цитокинами.
- P-селектины хранятся в гранулах эндотелия и тромбоцитов, быстро выходя на поверхность при тревоге.
Активация эндотелия сосудов
Миграция инициируется резидентными макрофагами в очаге поражения. Столкнувшись с патогеном, они выделяют цитокины (в первую очередь IL-1β и TNFα).
Эндотелиальные клетки посткапиллярных венул имеют постоянные рецепторы к этим медиаторам и мгновенно реагируют:
- Меняют форму с плоской на высокую.
- Экспрессируют молекулы адгезии: P- и E-селектины, адрессины (рецепторы для L-селектинов) и интегрины (ICAM-1, VCAM-1).
- Начинают сами активно секретировать провоспалительные цитокины и хемокины.
Четыре стадии транссосудистой миграции
Взаимодействие лейкоцитов с подготовленным эндотелием протекает в четыре этапа:
- Роллинг (перекатывание). Длится 1–5 секунд. L-селектины лейкоцита слабо и обратимо цепляются за лиганды (например, Gly-CAM) эндотелия. Ток крови срывает эти связи, заставляя клетку «катиться» по стенке.
- Активация. Занимает до 20 секунд. Хемокины эндотелия (например, IL-8) воздействуют на рецепторы лейкоцита. С участием белков семейства Rho генерируется сигнал, который «разворачивает» неактивные молекулы интегринов (например, LFA-1), резко повышая их сродство к рецепторам.
- Прочная адгезия. Длится несколько минут. Активированный интегрин LFA-1 лейкоцита прочно связывается с молекулой ICAM-1 эндотелия. Клетка полностью останавливается.
- Экстравазация (трансмиграция). Занимает до 10 минут. Клетка протискивается через сосудистую стенку по градиенту хемоаттрактантов (пептиды fMLP, C3a, C5a). Важнейшую роль играют гомотипические («подобное с подобным») взаимодействия через молекулы CD31 (PeCAM) и CD99.
Продвижение лейкоцитов в тканях
Покинув сосуд, лейкоцит ориентируется по градиенту хемотаксических факторов. Для направленного движения перепад концентрации должен составлять не менее 1% на дистанцию, равную диаметру клетки.
Движение обеспечивает перестройка цитоскелета. Клетка меняет форму с круглой на треугольную. Микротрубочки задают ориентацию, а нитчатый F-актин сокращается, формируя выдвинутый вперед ламеллоподий (участок цитоплазмы, бедный органеллами). Чтобы пробить тканевые барьеры и базальные мембраны, лейкоцит секретирует ферменты: эластазу, коллагеназу и катепсины.
Где искать рецепторы? L-селектин — на Лейкоцитах (Л — Л), E-селектин — на Эндотелии (E — Endothelial), P-селектин — в Тромбоцитах (Platelet) и эндотелии.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему нейтрофилы приходят в очаг воспаления первыми, а моноциты позже?
Скорость их тканевого движения сопоставима, однако нейтрофилы изначально преобладают в пристеночном слое кровеносного русла. Это позволяет им быстрее реагировать на активацию эндотелия и начинать экстравазацию.
Зачем нужен процесс «шединга» (смывания) селектинов?
В норме внутриклеточный белок кальмодулин удерживает селектин. Под влиянием цитокинов он отсоединяется, и внеклеточная часть селектина смывается. Это нужно для тонкой регуляции силы адгезии и обратимости контакта.
Что происходит на стадии прочной адгезии?
Происходит конформационное изменение интегринов лейкоцита (они переходят из свернутой в развернутую форму) под действием хемокинов. Это многократно повышает их аффинность к лигандам эндотелия (например, связка LFA-1 и ICAM-1).
Что ещё разобрать по теме
- Строение селектинов: лектиновый домен и домены контроля комплемента
- Адрессины (PNAd) и механизмы хоминга лимфоцитов
- Специфичность хемокинов: α-хемокины для нейтрофилов и β-хемокины для моноцитов
- Внутриклеточная передача сигнала: роль ГТФ-связывающих белков семейства Rho
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Миграция лейкоцитов в очаг воспаления» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.