Регуляторные Т-клетки

Открытие и поверхностный фенотип

Впервые данные лимфоциты были описаны исследователем С. Сакагучи в 1995 году. На поверхности этих клеток присутствует характерный набор мембранных молекул. Классический фенотип у человека описывается как $CD4^+CD25^{hi}CTLA-4^+GITR^+PD-1^+$.

Важнейший отличительный признак — это крайне высокая экспрессия молекулы CD25, которая представляет собой альфа-цепь рецептора к интерлейкину-2. Именно высокая плотность CD25 позволяет отличать их от обычных активированных Т-хелперов. Кроме того, на мембране находятся:

• Супрессорные аналоги костимулирующих рецепторов (CTLA-4 и PD-1).
• Белок GITR (Glucocorticoid-induced TNFR-related) из семейства рецепторов фактора некроза опухоли.
• Широкий репертуар Toll-подобных рецепторов (в частности TLR4).

В периферической крови их абсолютное число невелико: примерно 0,02–0,06 × 10⁹ клеток на литр, что составляет около 3–5% от всех циркулирующих лимфоцитов.

Транскрипционный фактор FOXP3

Главным внутриклеточным маркером и функциональным «двигателем» супрессорной активности служит транскрипционный фактор FOXP3 (также известный как скурфин). Белок имеет четыре домена, из которых С-концевой forkhead-домен напрямую обеспечивает функцию связывания с ДНК.

Эксперименты убедительно доказывают ключевую роль этого фактора:

1. Если ген FOXP3 искусственно внедрить в обычные нерегуляторные Т-клетки ($CD4^+CD25^-$), они начинают экспрессировать CD25, CTLA-4 и приобретают способность подавлять иммунные реакции.
2. У мышей с мутацией sf этот ген поврежден, что ведет к тяжелейшим патологиям: задержке роста, экземе, тяжелой диарее, анемии и лимфопролиферативному синдрому.
3. Любая мутация, ведущая к потере функции этого белка, лишает клетки супрессорной активности.

Примечательно, что в норме FOXP3 выявляется примерно у 10–12% всех Т-лимфоцитов крови, включая небольшую долю клеток без CD25 на поверхности, которые также могут проявлять регуляторные свойства.

Развитие и молекулярные механизмы

Основная масса естественных регуляторных Т-клеток созревает в тимусе. Процесс их дифференцировки тесно связан с последовательной индукцией генов CD25 и FOXP3.

Индукция CD25 происходит при контакте тимоцита со стромальными клетками тимуса. Рецептор Notch3 на лимфоците связывается с лигандами Jagged 1/2 на строме. В результате протеолитического расщепления образуется комплекс Notch-Maml, который отправляется в ядро и запускает транскрипцию гена CD25.

Индукция FOXP3 требует присутствия интерлейкина-2 (IL-2), который секретируется зрелыми лимфоцитами и клетками стромы. IL-2 связывается со своим рецептором на тимоците, активируя ферменты Jak1 и Jak3. Это приводит к фосфорилированию и димеризации фактора STAT5, который перемещается в ядро и запускает синтез FOXP3.

В индукции также активно участвуют тимусные дендритные клетки, работу которых стимулирует стромальный лимфопоэтин TSLP (Thymic stromal lymphopoietin), выделяемый тельцами Гассаля.

Специфическая селекция клонов

Судьба созревающих Т-лимфоцитов зависит от силы их сродства к собственным антигенам (комплексам МНС-пептид). Обычные лимфоциты с чрезмерно высокой аффинностью распознавания погибают (отрицательная селекция), чтобы не вызывать аутоиммунную агрессию.

Однако для регуляторных субпопуляций действует особый механизм — агонистзависимая селекция. Они обладают высоким сродством к аутоантигенам, презентируемым клетками медуллярной зоны, но не гибнут при контакте. Экспрессия FOXP3 делает их устойчивыми к апоптозу.

Таким образом, аутоантигены не уничтожают эти клетки, а отбирают их для дальнейшей работы. В результате они сохраняют способность распознавать собственные ткани, но вместо атаки тормозят аутореактивные эффекторные клоны. У большинства таких клеток (50–90%) экспрессируются сразу две разные перестроенные $\alpha$-цепи клеточного рецептора.

Клиническое значение: IPEX-синдром

Сбой в развитии регуляторных Т-лимфоцитов приводит к катастрофическим последствиям. Классический пример патологии у человека — IPEX-синдром (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked syndrome).

Это тяжелое Х-сцепленное заболевание возникает при дефекте гена FOXP3. Оно сопровождается ранней гибелью нормальных CD4+ клеток и массивным выбросом провоспалительных цитокинов. Клинически синдром проявляется множественным аутоиммунным поражением эндокринных желез, тяжелой энтеропатией, истощением (кахексией), аллергиями и гематологическими нарушениями.

С другой стороны, если ген FOXP3 работает избыточно (что было показано в экспериментах на животных), возникает тяжелый иммунодефицит из-за чрезмерного угнетения функции эффекторных Т-клеток.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Этапы адаптивной дифференцировки Treg на периферии под влиянием TGFβ.
• Взаимодействие рецептора Notch3 и лигандов Jagged 1/2 в тимусе.
• Роль генов MHC-II и AIRE в положительной селекции регуляторных клеток.
• Сходства и различия между Treg и популяцией инвариантных NKT-клеток.

Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.