Отрицательная селекция в костном мозге
Судьба незрелой В-клетки в костном мозге напрямую зависит от того, распознает ли она собственные антигены организма (аутоантигены).
- Отсутствие реакции. Если рецепторы клетки не связываются с аутоантигенами, она развивается нормально. На выходе получается полноценная клетка, у которой экспрессия IgM преобладает над IgD.
- Связывание с растворимым аутоантигеном. Приводит к индукции анергии — функциональной парализованности. Такие клетки отличаются высокой плотностью IgD на мембране.
- Связывание с клеточным аутоантигеном. Запускает попытку «исправить» рецептор — редактирование V-генов BCR. Если реаранжировка проходит успешно и аутореактивность исчезает, клетка развивается дальше. Если же сродство к собственным тканям сохраняется, В-лимфоцит уходит в апоптоз или отправляется на дополнительные этапы отбора в периферические органы.
Переходные стадии на периферии (Т1–Т3)
В-лимфоциты покидают костный мозг недозревшими. В периферическом отделе они проходят так называемые транзиторные (переходные) этапы, обозначаемые как Т1, Т2 и Т3.
- Стадия Т1. Характеризуется фенотипом IgM<sup>hi</sup>IgD<sup>-/lo</sup>CD23<sup>-</sup>CD21<sup>lo</sup>CD24<sup>hi</sup>. Высокий уровень маркера CD24 указывает на недавний выход из костного мозга. На этом этапе происходит положительная селекция: клетки получают жизненно важный сигнал через BCR (предположительно, без участия антигенов).
- Стадии Т2 и Т3. Клетки приобретают новые маркеры (у Т2: IgM<sup>hi</sup>IgD<sup>hi</sup>CD21<sup>int</sup>CD23<sup>+</sup>; у Т3 снижается IgM). Выживание здесь регулируется сложной комбинацией сигналов от BCR (уже антигензависимых) и рецепторов BAFF (BAFF-R, TAC-1, BCMA). Сигналы активируют транскрипционные факторы семейства NFκB (классический p50RelA и альтернативный p52RelB), что критически важно для жизнеспособности клонов.
Периферическая отрицательная селекция
На периферии аутореактивные клоны уничтожаются автономно, без помощи дополнительных стромальных клеток. Центральный механизм — дефицит сигналов выживания.
На стадии Т2 В-лимфоциты имеют очень мало рецепторов для фактора BAFF. Если такая клетка связывает аутоантиген, она не получает поддерживающего сигнала от BAFF-рецепторов и подвергается программируемой клеточной гибели (апоптозу). Альтернативный, более мягкий вариант — индукция анергии (неотвечаемости), при которой срок жизни клетки сильно укорачивается, и она гибнет при естественном обновлении пула.
Те клетки, что успешно прошли отбор, начинают экспрессировать хемокиновый рецептор CXCR5. По градиенту хемокина CXCL13 (BLC) они мигрируют в лимфоидные фолликулы. Переходная стадия завершается: плотность рецепторов BAFF/APRIL нормализуется, и теперь связывание BCR с антигеном ведет не к смерти, а к активации и размножению. Так формируются зрелые наивные В-лимфоциты.
Основные субпопуляции В-лимфоцитов
Зрелые клетки делятся на субпопуляции со стабильными функциями и маркерами (большая часть данных получена на мышах).
- В2-клетки (обычные). Главные участники гуморального иммунного ответа. Обитают в лимфоидных фолликулах селезенки, костного мозга, лимфоузлов и пейеровых бляшек. Составляют основную массу циркулирующих В-клеток.
- В1-клетки. Локализуются в брюшной и плевральной серозных полостях. Способны мигрировать через сальник в слизистую кишечника, где становятся мощными IgA-продуцентами (до 50% всех продуцентов в этой зоне). В селезенке их мало (1–5%), а в лимфоузлах мышей они вообще отсутствуют.
- В-клетки маргинальной зоны (MZB-клетки). Выделяются в отдельную третью субпопуляцию, локализованную в специфических зонах лимфоидных органов.
Сравнение: селекция Т- и В-лимфоцитов
Процессы отбора В- и Т-клеток имеют принципиальные отличия по локализации и механизмам.
| Характеристика | В-лимфоциты | Т-лимфоциты |
|---|---|---|
| Локализация | Костный мозг, селезенка, лимфоузлы | Тимус (субкапсулярный слой, кора, мозговой слой) |
| Клетки-помощники | Строма костного мозга (положительная), автономно (отрицательная) | Кортикальные, медуллярные эпителиальные и дендритные клетки тимуса |
| Суть положительной селекции | Базовый сигнал выживания через BCR | Проверка на способность распознавать молекулы MHC |
| Суть отрицательной селекции | Дефицит рецепции BAFF при распознавании аутоантигена | Гибель при слишком высокой аффинности к аутологичным пептидам |
Вопросы с занятий и экзамена
В чем суть положительной и отрицательной селекции В-клеток?
Положительная селекция (на стадии Т1) обеспечивает базовый сигнал выживания через В-клеточный рецептор, разрешая выход в периферический пул. Отрицательная селекция (на стадии Т2) элиминирует аутоспецифичные клетки за счет дефицита рецепции BAFF при ответе на собственные антигены.
Что такое редактирование V-генов BCR?
Это механизм спасения незрелой В-клетки в костном мозге. Если она связывается с клеточным аутоантигеном, то пытается перестроить свой рецептор, чтобы утратить аутореактивность. Если попытка неудачна, клетка уходит в апоптоз.
Чем В1-лимфоциты отличаются от В2?
В2-клетки — это классические лимфоциты, обеспечивающие системный гуморальный ответ и циркулирующие по всему организму. В1-клетки локализуются преимущественно в серозных полостях и кишечнике, где выступают главными продуцентами секреторного IgA.
Как В-клетки находят путь в лимфоидные фолликулы?
Выжившие после селекции клетки экспрессируют рецептор CXCR5. Они движутся по градиенту специфического хемокина CXCL13 (BLC), который направляет их прямо в фолликулы.
Что ещё разобрать по теме
- Молекулярные механизмы реаранжировки и редактирования V-генов BCR.
- Внутриклеточный сигналинг: классический и альтернативный пути активации NFκB.
- Роль рецепторов семейства BAFF в патогенезе аутоиммунных заболеваний.
- Детальная характеристика β-селекции Т-лимфоцитов в субкапсулярном слое тимуса.
- Различия между субпопуляциями В1а- и В1b-клеток (если рассматривать расширенную классификацию).
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Селекция В-лимфоцитов» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.