Зачем нужна селекция?
Первичный набор Т-клеточных рецепторов (TCR) формируется случайно, поэтому многие из них не способны распознавать комплекс MHC (главного комплекса гистосовместимости) или, наоборот, слишком агрессивно реагируют на собственные антигены организма. Чтобы избежать неэффективности или развития аутоиммунных заболеваний, тимоциты проходят жесткий отбор в тимусе, состоящий из двух основных этапов.
Положительная селекция
На этом этапе отбираются клетки, рецепторы которых в принципе способны распознавать комплексы MHC с пептидами.
- Где происходит: в коре тимуса.
- Кто участвует: дважды положительные тимоциты (CD4+CD8+) и кортикальные эпителиальные клетки тимуса.
- Механизм: тимоциты контактируют с молекулами MHC I и II классов на эпителиальных клетках.
- Исход: если рецептор имеет сродство к MHC, тимоцит получает сигнал к выживанию (повышается экспрессия антиапоптотического фактора Bcl-2). Если сродства нет — клетка погибает путем апоптоза. На этом этапе элиминируется около 90% тимоцитов.
Отрицательная селекция
Цель этого этапа — уничтожить клоны клеток, которые слишком сильно реагируют на собственные антигены организма (аутореактивные клоны).
- Где происходит: в кортико-медуллярном сочленении и мозговом слое тимуса.
- Кто участвует: тимоциты, прошедшие положительную селекцию, медуллярные дендритные и эпителиальные клетки.
- Механизм: оценивается степень сродства TCR к комплексу «MHC–пептид» собственных тканей.
- Исход: клетки с высоким сродством подвергаются апоптозу (маркер элиминации — ядерный фактор Nur77). Выживают только клетки с умеренным (промежуточным) сродством.
Важную роль здесь играет ген AIRE, который заставляет клетки тимуса синтезировать белки других органов (эктопическая экспрессия), чтобы «проверить» тимоциты на аутоагрессивность к тканям всего организма.
Дифференцировка в CD4+ и CD8+ клетки
Параллельно с селекцией дважды положительные тимоциты (CD4+CD8+) должны выбрать свою специализацию. Этот выбор зависит от силы сигнала от TCR и того, с каким классом MHC взаимодействует рецептор:
- CD4+ (Т-хелперы): формируются при сильном сигнале от TCR, который распознает MHC-II. Главные транскрипционные факторы — Th-POK и GATA-3.
- CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты): формируются при слабом сигнале от TCR, который распознает MHC-I. Ключевые факторы — Tox и Runx3.
Если специфичность рецептора к классу MHC не совпадает с оставшимся корецептором (например, TCR распознает MHC-I, но клетка сохранила CD4), такой тимоцит погибает.
ПО-ОТ-ДИ: ПОложительная (проверка на профпригодность) -> ОТрицательная (проверка на безопасность) -> ДИфференцировка (выбор профессии).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем суть парадокса TCR-сигнализации?
Сигнал через один и тот же рецептор (TCR) в ходе положительной селекции спасает клетку от гибели, а при отрицательной селекции — запускает апоптоз. Это связано с активацией разных внутриклеточных каскадов в зависимости от силы сродства рецептора к лиганду.
Какую роль играет ген AIRE?
Ген AIRE обеспечивает экспрессию органоспецифических антигенов (белков других органов) в тимусе. Это нужно, чтобы в ходе отрицательной селекции удалить Т-клетки, способные атаковать собственные ткани организма. Мутации гена приводят к тяжелым аутоиммунным болезням.
Что происходит с тимоцитом, если он вообще не распознает MHC?
Такой тимоцит гибнет от апоптоза «по умолчанию» еще на этапе положительной селекции, так как не получает сигнал к выживанию от микроокружения.
Что ещё разобрать по теме
- Внутриклеточная сигнализация при селекции (MAP-каскад, факторы c-Fos, c-Jun)
- Молекулярные механизмы эмиграции Т-клеток из тимуса (рецептор S1P-1)
- Дополнительные периферические механизмы защиты от аутоагрессии
- Субпопуляции Т-лимфоцитов (классические и неклассические)
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Селекция Т-лимфоцитов» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.