Условия и субстраты синтеза триглицеридов
Синтез жиров протекает в абсорбтивный период и регулируется главным анаболическим гормоном — инсулином, который индуцирует ключевые ферменты липогенеза. Для синтеза триацилглицерола (ТАГ) необходимы два субстрата: глицерол-3-фосфат и ацил-КоА (активированная жирная кислота с присоединённым коэнзимом А).
Получение глицерол-3-фосфата зависит от ткани:
- В печени возможны два пути: восстановление дигидроксиацетонфосфата (метаболита гликолиза) с участием НАДН и прямое фосфорилирование свободного глицерола ферментом глицеролкиназой.
- В жировой ткани глицеролкиназа отсутствует, поэтому единственный источник глицерол-3-фосфата — восстановление дигидроксиацетонфосфата, что делает синтез ТАГ полностью зависимым от активности гликолиза.
Этапы синтеза триацилглицерола
Ацил-КоА образуется из ацетил-КоА в ходе синтеза жирных кислот, который требует НАДФН. Дальнейшая сборка молекулы ТАГ происходит последовательно:
- Глицерол-3-фосфат ацилируется двумя молекулами ацил-КоА с образованием фосфатидной кислоты (диацилглицерол-3-фосфата).
- Реакция дефосфорилирования: отщепление остатка фосфорной кислоты приводит к образованию диацилглицерола.
- Присоединение третьего остатка жирной кислоты (R3) даёт зрелую молекулу триацилглицерола.
Транспорт жиров: ЛПОНП
В печени синтезированные ТАГ упаковываются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и секретируются в кровь. Незрелая частица ЛПОНП содержит структурный белок апоВ-100 (в отличие от апоВ-48 хиломикронов).
В кровеносном русле незрелый ЛПОНП получает от ЛПВП апопротеины апоC-II и апоE, превращаясь в зрелую частицу. ApoC-II активирует липопротеинлипазу (ЛПЛ), фиксированную на стенке кровеносных капилляров. ЛПЛ гидролизует ТАГ ЛПОНП до свободных жирных кислот и глицерола; жирные кислоты поглощаются адипоцитами, где из них вновь синтезируется ТАГ для депонирования.
Тканевые особенности липопротеинлипазы
Изоформы ЛПЛ в разных тканях различаются по сродству к субстрату:
- Жировая ткань: высокое значение константы Михаэлиса (KM) — низкое сродство. Фермент эффективно работает только при высокой концентрации субстрата, то есть после приёма пищи, когда ЛПОНП и хиломикронов в крови много.
- Мышечная ткань: низкая KM — высокое сродство. ЛПЛ активна даже при низких концентрациях циркулирующих ТАГ, обеспечивая мышцы энергетическим субстратом.
До 60% жиров депонируется в печени, жировой ткани и в лактирующей молочной железе.
Регуляция липогенеза инсулином
Инсулин оказывает на синтез жиров в адипоцитах четыре основных эффекта:
- Индукция ЛПЛ и её экспонирование на стенке капилляра, что усиливает поступление жирных кислот в адипоциты.
- Активация транспортёра ГЛЮТ-4, повышающая поглощение глюкозы жировой тканью.
- Активация пентозофосфатного пути, обеспечивающего НАДФН для синтеза жирных кислот.
- Активация гликолиза — единственного источника дигидроксиацетонфосфата и, следовательно, глицерол-3-фосфата в адипоцитах.
Стеатоз печени
При избыточном поступлении субстратов или нарушении секреции ЛПОНП ТАГ накапливаются в гепатоцитах, формируя жировую дистрофию печени (стеатоз). Сбалансированное соотношение между синтезом ТАГ и их экспортом в составе ЛПОНП — ключевое условие нормального жирового обмена в печени.
Ожирение: классификация и патогенез
Ожирение разделяют на первичное (алиментарно-конституциональное, генетически обусловленное) и вторичное (на фоне эндокринных и иных заболеваний). Патогенетические механизмы первичного ожирения связаны с особенностями энергетического обмена:
- Снижение активности «бесполезных» (субстратных) циклов. В таких циклах метаболит превращается в другой и обратно (например, глюкоза ⇄ глюкозо-6-фосфат), что сопровождается непродуктивным расходом АТФ. У худых людей такие циклы активнее, у тучных — ослаблены, и энергия запасается в виде жира.
- Повышенная сопряжённость окислительного и субстратного фосфорилирования: метаболизм работает «экономнее», больше энергии запасается в АТФ, а не рассеивается в виде тепла.
- Снижение доли анаэробного гликолиза. Анаэробный гликолиз малоэффективен энергетически и активно «сжигает» глюкозу; его уменьшение способствует переключению избытка глюкозы на липогенез.
- Дефект гена ob, кодирующего лептин. Снижение уровня лептина повышает активность нейропептида Y, что усиливает аппетит и формирует патологическое пищевое поведение; нарушается также лептинзависимая регуляция метаболизма жиров.
Ключевые моменты
- Синтез ТАГ требует глицерол-3-фосфата и ацил-КоА; инсулин — главный индуктор липогенеза.
- В адипоцитах нет глицеролкиназы, поэтому липогенез строго зависит от гликолиза.
- Печёночные ТАГ транспортируются в составе ЛПОНП с апоВ-100; апоC-II и апоE передаются от ЛПВП.
- Липопротеинлипаза на эндотелии капилляров расщепляет ТАГ ЛПОНП и хиломикронов до жирных кислот и глицерола.
- Изоформы ЛПЛ различаются по KM: в жировой ткани высокая, в мышцах низкая.
- Инсулин стимулирует ЛПЛ, ГЛЮТ-4, пентозофосфатный путь и гликолиз в адипоцитах.
- Накопление ТАГ в гепатоцитах ведёт к стеатозу печени.
- Первичное ожирение связано с ослаблением бесполезных циклов, повышенной сопряжённостью фосфорилирования, снижением анаэробного гликолиза и дефицитом лептина.