Каскад арахидоновой кислоты и патогенез воспаления
Понимание действия НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов, NSAIDs) невозможно без воспроизведения каскада арахидоновой кислоты. При повреждении клетки фермент фосфолипаза А2 отщепляет фосфолипид от клеточной мембраны, образуя арахидоновую кислоту. Далее метаболизм идёт по двум путям:
- Циклооксигеназный путь (ЦОГ, COX) — образуются простагландины, тромбоксаны, простациклины.
- Липоксигеназный путь (ЛОГ, LOX) — образуются лейкотриены A, B, C, D, E (заканчиваются на E, часто с индексом 4).
Лейкотриены работают как хемоаттрактанты, привлекают нейтрофилы, которые продуцируют свободные радикалы кислорода (супероксид, перекись водорода). Перекись повторно повреждает мембраны, замыкая порочный круг хронического воспаления.
Изоформы циклооксигеназы и механизм действия НПВС
Принципиально выделяют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (существует и ЦОГ-3, но в базовой схеме им пренебрегают).
- ЦОГ-1 — конститутивный фермент. Поддерживает защитный слой слизистой желудка, регулирует почечный кровоток через простагландины класса E, обеспечивает синтез тромбоксана A2 в тромбоцитах для их агрегации.
- ЦОГ-2 — индуцибельный фермент, активируется при воспалении и определяет продукцию провоспалительных простагландинов.
НПВС блокируют ЦОГ обратимо или необратимо. Аспирин (ацетилсалициловая кислота) ингибирует ЦОГ необратимо, что особенно значимо для тромбоцитов: даёт стойкий антиагрегантный эффект. Блокада ЦОГ перенаправляет арахидоновую кислоту по липоксигеназному пути, повышая уровень лейкотриенов и риск бронхоспазма у астматиков.
Основные фармакологические эффекты
Простагландины класса E реализуют три ключевых процесса: повышают чувствительность болевых рецепторов, расширяют сосуды и формируют отёк, смещают setpoint гипоталамуса, увеличивая теплопродукцию. Поэтому подавление их синтеза НПВС обеспечивает четыре основных эффекта:
- Анальгезирующий — снижение чувствительности к боли.
- Противовоспалительный — уменьшение отёка и гиперемии.
- Антипиретический — снижение лихорадки.
- Антиагрегантный — преимущественно у аспирина.
Побочные эффекты по системам органов
- ЖКТ: ульцерогенное действие, НПВС-гастропатия, желудочно-кишечные кровотечения вследствие блокады защитных простагландинов слизистой.
- Сердечно-сосудистая система: повышение АД (через активацию РААС при снижении почечного кровотока), увеличение риска инфаркта миокарда при системном приёме.
- Почки: снижение СКФ, гиперкалиемия, нефропатия из-за нарушения регуляции почечного кровотока.
- Кровь: тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия (в первую очередь при приёме аспирина).
- Печень: гепатотоксичность с повышением трансаминаз.
- Лёгкие: бронхоспазм из-за компенсаторного роста уровня лейкотриенов («аспириновая астма»).
- Нервная система: головная боль, головокружение.
- Кожа: зуд, сыпь, шелушение, редко — аллергические реакции вплоть до токсического шока.
Классификация и представители
По селективности НПВС делят на неселективные и селективные ингибиторы ЦОГ-2.
- Неселективные ингибиторы: ацетилсалициловая кислота (аспирин), диклофенак, ибупрофен, напроксен, индометацин, пироксикам.
- Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы): целекоксиб, мелоксикам — длительное подавление воспаления при относительной сохранности слизистой желудка.
- Неацетилированные салицилаты: натрия салицилат — отличаются от ацетилированной формы (аспирина) меньшим влиянием на тромбоциты, почки и бронхи.
Отдельно следует помнить о группе DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) — базисных противоревматических препаратах, направленных на остановку повреждения тканей при хронических заболеваниях суставов.
Клинический выбор препарата
- Аспирин — преимущественно как антиагрегант для профилактики тромбозов, не препарат выбора для рутинной анальгезии из-за токсичности.
- Ибупрофен — выбор при головной боли напряжения благодаря оптимальному балансу эффективности и безопасности.
- Диклофенак — часто применяется наружно и при болях в суставах.
- Индометацин — препарат выбора при подагрическом артрите.
- Целекоксиб — при ревматоидном артрите, остеоартрите и высоком риске желудочно-кишечных кровотечений (язвенная болезнь).
- Натрия салицилат — при бронхиальной астме и почечной недостаточности, когда аспирин и неселективные НПВС противопоказаны.
Ключевые моменты
- НПВС блокируют циклооксигеназу, снижая синтез простагландинов и тромбоксанов.
- ЦОГ-1 — конститутивный фермент защиты желудка, почек и агрегации тромбоцитов; ЦОГ-2 — индуцибельный фермент воспаления.
- Четыре основных эффекта: анальгезирующий, противовоспалительный, антипиретический, антиагрегантный.
- Перенаправление арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь повышает уровень лейкотриенов и риск бронхоспазма.
- Типичные побочные эффекты: НПВС-гастропатия, нефропатия с гиперкалиемией, повышение АД, гепатотоксичность, гематологические нарушения.
- Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, мелоксикам) безопаснее для ЖКТ при длительной терапии.
- Неацетилированные салицилаты предпочтительны при астме и почечной недостаточности.
- Аспирин необратимо ингибирует ЦОГ и используется главным образом как антиагрегант.