Механизмы подавления биосинтезов
Ингибиторы останавливают матричные процессы тремя основными путями:
- Структурно модифицируют саму матрицу (ДНК или РНК) и рибосомы.
- Инактивируют ключевые ферменты.
- Снижают выработку исходных субстратов (нуклеозидтрифосфатов).
Любой из этих путей фатален: остановка синтеза макромолекул лишает клетку возможности расти и делиться. Несмотря на высокую токсичность, многие из этих веществ нашли применение в медицине в качестве лекарств.
Антибактериальные препараты (Антибиотики)
Антибиотики обладают высокой избирательностью. Благодаря различиям в структуре ферментов и рибосом у эукариот и прокариот, они бьют по бактериям, не затрагивая клетки млекопитающих.
- Рифампицин (Rifampicin) связывается с $\beta$-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Он блокирует инициацию транскрипции, лишая бактерию всех видов РНК (мРНК, тРНК, рРНК).
- Левомицетин (Chloramphenicol) и эритромицин атакуют 50S-субъединицу бактериальной рибосомы. Первый ингибирует пептидилтрансферазу, не давая образоваться пептидной связи, а второй предотвращает транслокацию.
- Тетрациклин связывается с 30S-субъединицей, закрывая доступ аминоацил-тРНК в А-центр.
- Фторхинолоны специфично подавляют синтез бактериальной ДНК.
Противоопухолевые препараты
В отличие от антибиотиков, препараты для лечения злокачественных новообразований имеют низкую селективность. Терапевтический эффект достигается за счет того, что опухолевые клетки быстрее синтезируют ДНК и РНК, а их мембраны более проницаемы. Однако препараты уничтожают и здоровые быстроделящиеся клетки, что объясняет их токсичность (страдают стволовые клетки крови, слизистые ЖКТ, волосяные фолликулы).
- Интеркаляторы (доксорубицин, дауномицин) имеют циклическую структуру и встраиваются между комплементарными парами оснований (G:::C) ДНК, нарушая ее матричную функцию. Доксорубицин дополнительно генерирует активные формы кислорода и вызывает разрывы макромолекулы.
- Камптотецин (Camptothecin) образует комплекс с ДНК-топоизомеразой I. Фермент стабилизируется на ДНК, разрывы не сшиваются, и репликация останавливается.
- Мелфалан алкилирует молекулу ДНК, а блеомицин вызывает хромосомные разрывы и фрагментацию.
- Винбластин препятствует митозу, останавливая клетки в G2-фазе.
Бактериальные токсины и природные яды
Некоторые ингибиторы смертельно опасны для человека, так как специфично выключают эукариотические процессы.
- $\alpha$-Аманитин (яд бледной поганки — Amanita phalloides) избирательно блокирует РНК-полимеразу II, полностью останавливая синтез матричной РНК у эукариот.
- Дифтерийный токсин (выделяется Corynebacterium diphtheriae) после активации в организме работает как фермент. Он катализирует АДФ-рибозилирование: переносит остаток АДФ-рибозы с $NAD^+$ на фактор элонгации EF2. Инактивация этого фактора намертво останавливает рибосому на стадии транслокации — растущая пептидная цепь застревает в А-центре, и синтез белка в клетках слизистой зева прекращается.
Вирусы и система интерферонов
При заражении вирусами (оспы, гриппа, полиомиелита) клетка-хозяин прекращает синтез собственных нуклеиновых кислот и переключает все ресурсы на сборку вирусных частиц.
В ответ эукариотические клетки выделяют интерфероны. Эти белки запускают механизм остановки синтеза белка, чтобы предотвратить размножение вируса:
- В зараженной клетке индуцируется протеинкиназа, которая фосфорилирует фактор инициации трансляции IF2.
- Дополнительно повышается активность РНКаз, которые расщеплят матричные и рибосомные РНК.
В результате работа белоксинтезирующего аппарата полностью блокируется, и инфицированная клетка погибает, останавливая распространение инфекции.
Для быстрого запоминания мишеней антибиотиков: Тетрациклин бьет по Тридцатой (30S) субъединице, а Эритромицин и Левомицетин — по Пятидесятой (50S).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему левомицетин может быть токсичен для человека, если он действует только на бактерии?
Рибосомы митохондрий человека (70S) структурно очень похожи на бактериальные. Из-за этого препарат может частично подавлять синтез белка внутри митохондрий, вызывая токсические эффекты.
Как именно действует дифтерийный токсин на молекулярном уровне?
Он обладает ферментативной активностью и переносит остаток АДФ-рибозы на фактор элонгации EF2. Это инактивирует фактор и блокирует стадию транслокации при синтезе белка.
В чем причина тяжелых побочных эффектов противоопухолевых интеркаляторов?
Они обладают низкой избирательностью и повреждают ДНК любых быстроделящихся клеток организма, включая стволовые клетки кроветворной системы, фолликулы волос и клетки слизистой кишечника.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм генерации активных форм кислорода доксорубицином
- Алкилирование ДНК мелфаланом и фрагментация блеомицином
- Остановка клеточного цикла в G2-фазе под действием винбластина
- Роль фторхинолонов в ингибировании синтеза бактериальной ДНК
- Перспективы разработки адресной доставки противоопухолевых антибиотиков
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Ингибиторы матричных биосинтезов» и ещё 3 616 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Матричные биосинтезы»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.