Биохимическая мишень и механизм действия
Точка приложения непрямых антикоагулянтов — печень. В норме активная форма витамина К (гидрохинон) выступает коферментом в реакции $\gamma$-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты (превращая её в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту). Этот процесс критически важен для образования функционально полноценных факторов свертывания (II, VII, IX и X), способных связывать кальций.
В процессе карбоксилирования гидрохинон окисляется в неактивный эпоксид. Для повторного использования он должен восстановиться обратно с помощью ферментов: витамин К-редуктазы, эпоксидредуктазы и DT-диафоразы.
Препараты блокируют эти ферменты-редуктазы. В результате запасы активного витамина К истощаются, и созревание факторов свертывания (в частности, протромбина) прекращается.
Временные характеристики и кумуляция
Фармакодинамическая особенность группы — выраженный латентный период. Действие развивается медленно, максимальный эффект (например, у аценокумарола) наступает через 48 часов и более.
Задержка связана с тем, что препараты не действуют на уже циркулирующие белки. Антикоагулянтный эффект проявляется только по мере естественной деградации (разрушения) имеющихся факторов протромбинового комплекса.
После отмены препарата эффект сохраняется продолжительное время — около 2–5 дней. Кроме того, этим лекарственным средствам свойственна материальная кумуляция (накопление самого вещества в организме).
Фармакокинетика и метаболизм варфарина
Препараты назначаются внутрь (per os), имеют высокую биодоступность (около 90%) и очень высокую степень связывания с белками плазмы (90–95%). Метаболизм протекает в печени с участием системы цитохрома Р-450. Период полувыведения варьирует от 30 до 60 часов.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь:
- S-изомер в 4–5 раз активнее R-изомера и окисляется исключительно изоферментом CYP 2C9.
- R-изомер метаболизируется другими изоферментами (CYP 2C19, 3A4).
Генетический полиморфизм изофермента CYP 2C9 — главная причина межиндивидуальных различий в чувствительности к варфарину и выраженности антикоагулянтного эффекта у разных пациентов.
Клиническое применение и безопасность
Показания: длительная профилактика и лечение тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда. Также применяются для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде, при мерцательной аритмии предсердий и после протезирования клапанов сердца.
Побочные эффекты: наиболее частое осложнение — кровотечения. Риск значительно усиливается при одновременном приеме антиагрегантов (например, аспирина). Возможны аллергические реакции, диарея, нарушение функции печени и специфический некроз кожи. Фениндион дополнительно несет риск угнетения кроветворения.
Взаимодействия: из-за высокого сродства к белкам антикоагулянты могут вытесняться другими лекарствами (например, сульфаниламидами). Это приводит к повышению свободной фракции антикоагулянта и резкому риску кровотечений.
Беременность: абсолютно противопоказаны. Легко проникают через плацентарный барьер и оказывают тератогенное действие (угнетают образование витамин-К-зависимого белка костной ткани — остеокальцина, нарушая формирование скелета). При этом варфарин плохо проникает в грудное молоко и допускается при лактации.
Неотложная помощь при кровотечениях
Для остановки кровотечений, вызванных передозировкой непрямых антикоагулянтов, используются:
- Препараты витамина $K_1$ — выступают в роли патогенетического антидота.
- Концентрат протромбинового комплекса — обеспечивает быстрое восполнение дефицита факторов свертывания (содержит витамин-К-зависимые факторы II, VII, IX и X).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему эффект непрямых антикоагулянтов развивается не сразу?
Препараты не разрушают уже готовые факторы свертывания в крови. Эффект наступает только через 48 часов и более, когда старые белки протромбинового комплекса разрушаются естественным путем.
Какой показатель крови нужно контролировать при лечении?
Необходимо регулярно измерять протромбиновое время. Его величина напрямую зависит от концентрации протромбина, а также факторов IX и X, синтез которых подавляется.
Почему опасно назначать варфарин вместе с сульфаниламидами?
Сульфаниламиды вытесняют антикоагулянты из связи с белками плазмы. Из-за этого в крови резко возрастает концентрация свободной (активной) фракции препарата, что может спровоцировать тяжелое кровотечение.
Можно ли назначать непрямые антикоагулянты беременным?
Нет, они абсолютно противопоказаны. Препараты проникают через плаценту и угнетают образование остеокальцина, вызывая тяжелые нарушения развития скелета у плода.
Что ещё разобрать по теме
- Химическая структура производных кумарина (варфарин, аценокумарол)
- Стереоизомерия варфарина и разница в активности R- и S-изомеров
- Механизм развития специфического некроза кожи
- Гематотоксичность фениндиона и риски угнетения кроветворения
- Свойства викасола как водорастворимого аналога витамина К
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Непрямые антикоагулянты» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства влияющие на гемостаз и тромбообразование»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.