Особенности механизма действия
Препараты этой группы обладают уникальным профилем активности, который выгодно отличает их от классических антикоагулянтов. Во-первых, они реализуют свой эффект независимо от антитромбина III. Во-вторых, они способны инактивировать сразу две формы тромбина:
- Свободно циркулирующий в плазме крови.
- Связанный с нитями фибрина внутри сгустка (это препятствует дальнейшему росту уже образовавшегося тромба).
Важное преимущество перед гепаринами — высокий профиль безопасности в отношении клеток крови. Прямые ингибиторы не взаимодействуют с фактором 4 тромбоцитов, поэтому они не провоцируют развитие иммунной тромбоцитопении.
Классификация по точкам связывания
В зависимости от того, как именно молекула препарата взаимодействует с участками фермента, выделяют две группы ингибиторов:
- Бивалентные (блокирующие два участка). Связываются одновременно с каталитическим центром (отвечает за протеолиз) и участком связывания субстрата (анион-связывающий сайт, или экзосайт 1). К этой группе относятся гирудин, лепирудин и бивалирудин.
- Моновалентные (блокирующие только каталитический центр). Это полностью синтетические препараты, которые закрывают исключительно активный центр фермента. Представители: аргатробан и дабигатрана этексилат.
Гирудин и лепирудин
Прототипом всей группы выступает гирудин — полипептид из 65 аминокислот (масса 7000 Д), изначально выделенный из слюнных желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis). Он связывается с тромбином в пропорции 1:1, необратимо блокируя оба его центра и предотвращая взаимодействие фермента с фибриногеном. Гирудин высокоспецифичен и не влияет на другие сериновые протеазы.
В клинической практике применяется лепирудин (торговое название «Рефлюдан») — рекомбинантная версия гирудина, химически представляющая собой [Leu1-Thr2]-63-десульфо-гирудин. Вводится внутривенно.
- Показания: Профилактика тромбоэмболических осложнений, в первую очередь у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.
- Особенности: Примерно у 50% пациентов к препарату вырабатываются антитела. Образовавшийся комплекс «лепирудин-антитело» выводится из организма медленнее чистого препарата, что парадоксально продлевает антикоагулянтное действие.
- Контроль и риски: Действие вариабельно, поэтому требуется ежедневный лабораторный контроль по показателю АЧТВ. Главное осложнение — кровотечения, при этом специфического антидота не существует.
Бивалирудин (Ангиокс)
Бивалирудин — это синтетический полипептид из 20 аминокислот (молекулярная масса 2180 Д). Как и гирудин, он является бивалентным ингибитором: его последовательность Phe1-Pro2-Arg3-Pro4 блокирует каталитический центр, а гирудин-подобная часть связывается с экзосайтом-1.
Главное отличие от гирудина — обратимость действия. Тромбин способен медленно расщеплять пептидную связь Arg3-Pro4 в молекуле бивалирудина, после чего ингибирующий эффект прекращается.
Фармакодинамика и применение:
- Блокирует образование фибрина, подавляет активацию тромбоцитов и факторов свертывания (V, VIII, XIII), а также протеина C.
- Вводится внутривенно при чрескожной коронарной ангиопластике и стентировании (как альтернатива гепарину), а также при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
- Вызывает меньше кровотечений по сравнению с гепарином.
Фармакокинетика: Начинает действовать практически мгновенно. В отличие от гепарина, не связывается с белками плазмы, клетками крови и эндотелием. Разрушается путем протеолиза в плазме (в том числе под действием самого тромбина). Почками в неизмененном виде выводится лишь 20%. Период полуэлиминации очень короткий — 25 минут, однако при почечной недостаточности действие препарата удлиняется.
Чтобы запомнить бивалентные препараты, используйте правило «ГИБЛ»: Гирудин, И (союз), Бивалирудин, Лепирудин. Все они блокируют сразу два участка тромбина.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем главное отличие прямых ингибиторов тромбина от гепаринов?
Они действуют полностью независимо от антитромбина III, способны блокировать тромбин внутри уже образовавшегося тромба и не вызывают иммунную тромбоцитопению.
Какой лабораторный показатель нужно контролировать при лечении лепирудином?
Терапию контролируют ежедневно по уровню активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
Есть ли специфический антидот при кровотечениях на фоне гирудина или лепирудина?
Нет, для всех препаратов на основе гирудина специфический антидот в настоящее время отсутствует.
Почему действие бивалирудина является обратимым?
Сам тромбин способен медленно расщеплять специфическую пептидную связь в молекуле бивалирудина, что приводит к разрушению препарата и прекращению его ингибирующего действия.
Что ещё разобрать по теме
- Молекулярная структура каталитического центра и экзосайта-1 тромбина
- Патогенез гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)
- Фармакокинетика лепирудина при образовании антител
- Синтетические моновалентные ингибиторы: аргатробан и дабигатрана этексилат
- Роль тромбина в активации факторов свертывания V, VIII, XIII и протеина C
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Прямые ингибиторы тромбина» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства влияющие на гемостаз и тромбообразование»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.