Прямые ингибиторы тромбина: Дабигатран
Единственный представитель этой группы в рамках темы — дабигатран. По механизму действия он является прямым ингибитором тромбина. Препарат связывается непосредственно с каталитическим активным центром фермента. Тип ингибирования — обратимое и конкурентное (этим он отличается от гирудина).
Дабигатран уникален тем, что блокирует тромбин в двух состояниях:
- Свободный тромбин в плазме крови.
- Тромбин, связанный с фибрином (это позволяет нарушать рост уже образовавшегося тромба).
В результате препарат препятствует превращению фибриногена в фибрин и угнетает агрегацию тромбоцитов, которая индуцируется тромбином.
Фармакокинетика: Препарат применяется per os в виде пролекарства — дабигатрана этексилата. Попадая в кровь, он быстро гидролизуется под действием эстераз и превращается в активное соединение. Для нормального всасывания требуется кислая среда, поэтому в состав таблетки добавлена винная кислота. Биодоступность крайне низкая и составляет около 6,5%. Метаболизируется путем конъюгации с образованием активных глюкуронидов, а выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 12–14 часов.
Прямые ингибиторы фактора Xa: Ривароксабан и Апиксабан
Эти препараты действуют на другой этап коагуляционного каскада. Их мишень — активный центр фактора свертывания Xa. Ингибирование носит обратимый и селективный характер.
Точка приложения ингибиторов фактора Xa охватывает фермент в двух состояниях:
- В свободном виде.
- В составе протромбиназного комплекса (где фактор Xa работает в связке с фактором Va и ионами $Ca^{2+}$).
Итоговый эффект — прерывание образования тромбина.
Фармакокинетика: В отличие от дабигатрана, эти препараты быстро всасываются при приеме внутрь и имеют высокую биодоступность: около 50% у апиксабана и до 80% у ривароксабана.
Важнейшая клиническая особенность: они являются субстратами для транспортного белка P-гликопротеина и изоферментов цитохрома P-450. Это создает высокий риск лекарственных взаимодействий. Любые препараты, являющиеся индукторами или ингибиторами этих систем, будут менять концентрацию антикоагулянтов в крови. Период полуэлиминации зависит от возраста: у молодых пациентов для ривароксабана он составляет 5–9 часов, а у пожилых удлиняется до 12–13 часов.
Клиническое применение и побочные эффекты
Новые пероральные антикоагулянты активно применяются в двух основных сферах:
- Травматология и ортопедия: Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при эндопротезировании крупных суставов (коленного, тазобедренного). Здесь они превосходят низкомолекулярные гепарины по удобству применения, так как не требуют инъекций.
- Кардиология: Профилактика ишемического инсульта и системных тромбоэмболий при мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий). Патогенез: при этой аритмии тромбы формируются в ушках предсердий, откуда могут мигрировать в сосуды головного мозга, вызывая ишемию.
Режим дозирования: Ривароксабан принимают 1 раз в сутки, апиксабан — 2 раза в сутки.
Побочные эффекты: Главный риск для всей группы — геморрагические осложнения (кровотечения). При этом желудочно-кишечные кровотечения на фоне дабигатрана возникают реже, чем при использовании варфарина. Важная проблема — отсутствие специфического антидота. Специфические побочные эффекты дабигатрана включают гепатотоксичность (повышение печеночных трансаминаз) и диспепсию, которая обусловлена раздражающим действием винной кислоты в таблетке.
Препараты с корнем «-ксабан» (ривароКсабан, апиКсабан) блокируют фактор Xa (буква «X» в названии подсказывает мишень). ДабигаТран ингибирует Тромбин.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему дабигатран часто вызывает диспептические расстройства?
Препарат лучше всасывается в кислой среде, поэтому в состав таблетки включена винная кислота. Именно она оказывает раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта, вызывая диспепсию.
Нужно ли контролировать МНО при приеме ривароксабана?
Нет. В отличие от варфарина, новые пероральные антикоагулянты обладают стабильным и предсказуемым действием, поэтому не требуют постоянного лабораторного мониторинга показателей свертываемости.
В чем опасность одновременного назначения апиксабана с другими лекарствами?
Ингибиторы фактора Xa метаболизируются с участием цитохрома P-450 и транспортируются P-гликопротеином. Препараты, влияющие на эти системы, могут непредсказуемо изменить концентрацию антикоагулянта в крови.
Что ещё разобрать по теме
- Роль эстераз крови в активации пролекарств на примере дабигатрана этексилата.
- Строение и функции протромбиназного комплекса (взаимодействие факторов Xa, Va и ионов кальция).
- Патогенез образования тромбов в ушках предсердий при фибрилляции предсердий.
- Сравнительная характеристика новых пероральных антикоагулянтов и низкомолекулярных гепаринов.
- Механизмы печеночного метаболизма: конъюгация с образованием глюкуронидов.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Новые пероральные антикоагулянты» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства влияющие на гемостаз и тромбообразование»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.